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Artículo Original

Enfoque del paciente con hiperckemia persistente

Pablo Young, Juan J Quintana, Ana Pardal, Julio E Bruetman, Bárbaba C Finn, Ricardo C Reisin

Revista Fronteras en Medicina 2014;(03): 0071-0082 | Doi: 10.31954/RFEM/2014003/0071-0082


La elevación persistente de creatina kinasa en suero es una condición multicausal. Puede ser la única manifestación de una enfermedad neuromuscular pero también presentarse en situaciones fisiológicas, enfermedades cardiacas, sistémicas (trastornos hidroelectrolíticos, enfermedades del tejido conectivo, neoplasias, endocrinológicas, infecciones), tóxicas, fármacos o drogas, traumáticas, quirúrgicas e idiopáticas. Recientemente se ha observado también en pacientes con apneas obstructivas del sueño y síndrome de piernas inquietas. En ocasiones es la única expresión de susceptibilidad a hipertermia maligna. Que tan extensa debe ser la evaluación de pacientes con hiperckemia persistente es controversial y la indicación de la biopsia muscular en éstos casos es discutida. Esta revisión describe las causas más importantes de hiperckemia persistente, nombrando también las causas transitorias y evalúa el valor de la biopsia de músculo en pacientes con hiperckemia idiopática.


Palabras clave: hiperckemia, miopatías, neuropatías, hipertermia maligna, hiperckemia idiopática.

The persistent elevation of CK in serum is a multicausal condition. It could be the only clinical manifestation of a neuromuscular disease but could also be present in different situations such as physiologic conditions, systemic, endocrinological, toxic and traumatic disorders, or it could be idiopathic. Moreover, it may also be the only expression of susceptibility to malignant hyperthermia. How extensive should be the evaluation of patients with persistent hyperckemia is controversial and the diagnostic value of the muscle biopsy in these patients is unclear. This review describes the most important causes of persistent hyperckemia and evaluates the diagnostic yield of muscle biopsy in patients with idiopathic hyperckemia.


Keywords: hyperckemia, myophathy, neurophathy, malignant hyperthermia, idiopathic hyperckemia.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses. Este trabajo es la continuación de otro salido en esta revista: Quintana JJ, Reisin RC, Pardal A. Evaluación de Pacientes con Hipercikemia Persistente. Revista Fronteras en Medicina 2009; 4: 22-8.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2014-09-30


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Tabla 1. Hiperckemia: diagnóstico diferencial.6,7,8,68

Tabla 2. Causas de rabdomiólisis.20-23

Tabla 3. Elevación de CK de causa farmacológica.84-89

En la práctica clínica el dosaje de creatina kinasa (CK) se emplea para detectar las patologías del músculo estriado, así como monitorear la respuesta del tratamiento en pacientes con algunas miopatías conocidas. Algunas sociedades recomiendan el dosaje de CK previo al comienzo del tratamiento con hipolipemiantes en el subgrupo de pacientes con factores de riesgo para desarrollar miopatía.1-5 Existen profesionales que la piden de rutina sin que esto esté recomendado. Algunos estudios epidemiológicos muestran que hasta el 20% de los individuos “normales” presentan altos niveles de CK.6, 7 Esto ha determinado un nuevo y frecuente escenario que es el del hallazgo de alteraciones de los niveles de CK en el paciente asintomático. En efecto, la interpretación de la CK alterada en individuo sano constituye un desafío en la práctica clínica cada vez más frecuente. En esta situación el médico se enfrenta a diversos interrogantes tales como asignar o no asignar trascendencia al hallazgo, repetir las pruebas, o avanzar en la investigación, y en este caso determinar cuáles exámenes debe solicitar. La alteración aislada de los niveles de CK puede ser la única manifestación de enfermedades con impacto clínico significativo, por ejemplo apneas del sueño, trastornos tiroideos o hipertermia maligna entre otros. Por lo tanto, este escenario constituye para el médico un complejo proceso de toma de decisiones con alto impacto, tanto en la evolución clínica del paciente como en los recursos en salud. El objetivo de solicitar la CK es incrementar o disminuir la certidumbre diagnóstica de una determinada enfermedad. Hay que conocer el desvío estándar de normalidad que habitualmente es de 2,5%6. También existe riesgo de que una prueba anómala genere una cascada de estudios innecesarios desencadenando así el llamado síndrome de Ulises,8 que se trata de efectos nocivos de amplias investigaciones diagnósticas llevadas a cabo por un resultado falso-positivo durante una rutina de laboratorio; por ello se debe ser muy cuidadoso, y ante la duda repetir las pruebas y no seguir la búsqueda heroica de un resultado positivo.8-10 Alcanzar el diagnóstico se basará entonces en la interpretación adecuada del contexto clínico en el que se produce la alteración de la CK. En efecto, el correcto análisis clínico permite definir con racionalidad el algoritmo de estudio en respuesta a la alteración de la CK, es decir, ordenar las pruebas discriminantes específicas de cada enfermedad. No debemos olvidar que el laboratorio, y como parte de él la CK, en realidad es un complemento de la clínica y como tal la interpretación de sus alteraciones varía radicalmente en función de ella.11-13 En efecto, en los pacientes asintomáticos, con hallazgos incidentales, sin evidencia clínica de miopatía, deben investigarse prioritariamente las patologías clínicamente relevantes, las más frecuentes y aquellas que cuentan con tratamiento efectivo. La mayoría de los expertos considera que los niveles de CK mayores a 1000 U/l, son indicativos de enfermedad muscular primaria.13-18 La causa más frecuente es el uso de fármacos hipolipemiantes.3,4 En algunos casos, luego de una exhaustiva investigación diagnóstica, puede no existir evidencia de enfermedad muscular y se habla de hiperckemia (HK) idiopática.

Importancia central del contexto clínico

El conjunto de las enfermedades musculares que incluye la patología primariamente muscular y el compromiso muscular de las enfermedades sistémicas es ciertamente extenso.

El término mialgia se refiere al dolor muscular con o sin alteración de CK pero con fuerza normal, en tanto que, en la miositis, la inflamación muscular se asocia a debilidad con o sin mialgia asociada y con elevación de CK usualmente menor a 10 veces el valor superior normal (VN). La HK se define como una elevación mayor de 1,5 a 3 veces el VN.6 En la rabdomiólisis (RDL) la elevación es mayor a 10 veces el VN.

Las alteraciones de la estructura y/o la función muscular se manifiestan con debilidad, mialgia, atrofia o hipertrofia muscular, fatigabilidad excesiva, intolerancia al ejercicio, contractura y alteraciones de la relajación muscular. La debilidad es un síntoma prominente en la mayoría de las enfermedades musculares. En ocasiones, el paciente refiere espontáneamente la debilidad muscular y es capaz de informar los grupos musculares afectados, el grado y dificultades funcionales que le provoca y el tiempo de evolución. Esta información es esencial para un diagnóstico preciso. Cuando la debilidad es un elemento prominente del cuadro clínico, establecer el patrón de músculos comprometidos limita el número de entidades a considerar y orienta en la elección de los exámenes complementarios.

CK. Funciones e isoenzimas

La CK es una enzima que posee un rol fundamental en el transporte y almacenamiento de energía en la célula muscular. Su mayor concentración está en el músculo esquelético, cardíaco y en el cerebro.15 Participa en la transferencia de fosfato desde su sitio de producción en la mitocondria hacia el citoplasma de la célula donde es utilizada para catalizar el intercambio reversible de uniones de fosfato de alta energía (ATP) entre la fosfocreatina y el ADP producidos durante la contracción muscular.

Existen 3 isoformas citoplasmáticas: CK-MM, CK-BB y CK-MB. Estas isoenzimas dan información específica en cuanto a daño tisular y su distribución. La CK MM se encuentra en la miofibra esquelética donde el consumo de ATP es alto siendo un marcador de enfermedad muscular. La CK-BB aumenta en la injuria cerebral y la CK-MB aumenta en el infarto agudo de miocardio. El músculo esquelético tiene la más alta concentración de CK y representa más del 99% de la CK total. El aumento del rango sérico de CK-MB en miopatías inflamatorias o en atletas después del ejercicio extremo pueden confundirse con infarto de miocardio siendo en este caso la troponina I el marcador más específico que no está presente en el músculo esquelético normal o dañado.16

Hay 2 isoenzimas mitocondriales que son proteínas octaméricas conocidas como macro CK por su gran tamaño molecular. Poseen valor pronóstico ya que la macro CK tipo I está presente en pacientes que desarrollan alguna enfermedad cardiovascular o autoinmune, mientras las macro CK tipo II se encuentra en pacientes con alguna proliferación maligna.17

Otras enzimas musculares son de menor utilidad que la determinación de la CK. La aldolasa es menos específica y sensible en enfermedad muscular y el costo es mucho mayor.14 No es infrecuente encontrar que las transaminasas estén elevadas en pacientes con HK porque estas enzimas también están presentes en el músculo, pero su elevación no es un indicador específico de enfermedad muscular.

La láctico deshidrogenasa se encuentra en casi todos los tejidos; por tanto, los niveles elevados de esta se encuentran en múltiples enfermedades.14

Elevación de la CK sérica

en condiciones fisiológicas

Los niveles totales de CK dependen de la edad, género, raza, masa muscular, tamaño corporal, actividad física y condición climática.14-19

En el recién nacido los niveles de CK son más altos que en el adulto, superiores 10 veces el VN, probablemente debido al trauma perinatal, y se normalizan entre el segundo y el tercer mes.11 En las mujeres, la concentración de CK disminuye durante el embarazo, aumenta tardíamente en la gestación, con valores altos de CK-MB,14 y en la posmenopausia.15 Los hombres tienen valores de CK séricos mayores que las mujeres tanto en reposo como después del ejercicio debido al efecto estabilizador de membrana de los estrógenos.14 Los varones de raza negra tienen niveles más altos de CK que los caucásicos.15

La CK en suero comienza a aumentar en horas después de haber completado un ejercicio, alcanza su pico en 1 a 4 días y retorna a niveles normales en 3 a 8 días.11 Los atletas tienen niveles más altos de CK sérica en el reposo que los sujetos sedentarios debido al entrenamiento diario y la mayor masa muscular. Sin embargo, la elevación de la CK posejercicio es mayor en sujetos no entrenados que en atletas.14,15 Si el mismo es muy intenso puede haber ruptura de fibras musculares, con mialgias, edema y contractura muscular que será más evidente a las 24 a 48 horas. En casos extremos puede ocurrir una RDL o sea necrosis masiva del músculo asociada a debilidad muscular, HK y mioglobinuria.20-29 La HK es más alta después de un ejercicio competitivo prolongado con actividad muscular excéntrica.20-29

Elevación de la CK sérica

en condiciones patológicas

La HK es el indicador enzimático más sensible de injuria muscular, pero también está presente en otras condiciones (Tabla 1).11-17, 30-35

Miopatías primarias

Dentro de estas se encuentran las inflamatorias, las distrofias musculares, las metabólicas, las congénitas y las canalopatías como la hipertermia maligna.17,18

Las miopatías inflamatorias como la dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miopatía necrotizante inmuno mediada y la miositis por cuerpos de inclusión (MCI) pueden presentarse de manera aislada o asociadas las tres primeras a neoplasias o enfermedades del tejido conectivo.36-40El 85% tienen elevación de la CK, que en la DM y la PM, puede alcanzar hasta 100 veces el valor normal36, 37 y tiende a ser más baja en pacientes con MCI.39, 40

Recientemente se ha descripto una nueva variante clínica, llamada miofascitis macrofágica.41 Se manifiesta con mialgias difusas de intensidad variable, asociadas a fatiga crónica. Las mialgias afectan predominantemente los miembros inferiores y a menudo se agravan con el ejercicio. Se observa en el 50-60% de los casos artralgias de grandes articulaciones y fiebre en el 30% de los pacientes. Esta enfermedad está asociada a la inyección intramuscular de hidróxido de aluminio, que se utiliza como adyuvante en diversas vacunas (hepatitis A y B). El diagnóstico requiere biopsia del músculo deltoides que incluya la fascia, en el sitio de colocación de la vacuna, el cual muestra un infiltrado focal de macrófagos que es patognomónico.

Se verificó la persistencia de los depósitos de aluminio en el sitio de aplicación de vacunas hasta 10 años después, lo que podría explicar la persistencia de la enfermedad muscular en los pacientes. Los exámenes complementarios no siempre son contributivos: los niveles elevados de creatina quinasa se observan en el 50%; y en menos del 30% un patrón electromiográfico miopático. Este cuadro forma parte del síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes o ASIA por sus siglas en inglés autoimmune syndrome induced by adjuvants42.

Las distrofias musculares conforman un extenso número de enfermedades, y se incluyen entre las formas con CK más elevadas a las distrofinopatías (distrofias de Duchenne y Becker) donde se observan valores de CK entre 5 a 10 veces el VN; disferlinopatías (distrofias de la cintura tipo 2B); caveolinopatía (distrofias de la cintura tipo 1C, HK aislada, rippling y miopatía distal); calpainopatía (distrofias de la cintura tipo 2A); fukutinopatías (distrofias de la cintura tipo 2I); sarcoglicanopatía (distrofias de la cintura tipo 2D); desminopatías; anoctaminopatía (distrofias de la cintura tipo 2L); miopatía miofibrilar; y la miopatía proximal con miotonía o distrofía miotónica tipo II.30,43

Valores habitualmente bajos de CK se observan en la distrofia muscular facioescapulohumeral, en algunas distrofias de cinturas, en algunas miopatías distales (Welander, Makesbery-Griggs-Udd, Nonaka, Laing), distrofia de Emery-Dreyfuss, la miopatía de Bethlem, distrofia oculofaríngea, distrofia miotónica o enfermedad de Steinert, y la distrofía miotónica tipo I.30,31

Valores de CK elevados o mayores a 10 veces el VN se pueden observar en el Duchenne, en la miopatía distal tipo Miyoshi y en las distrofias de cinturas debidas a déficit de caveolina o disferlina.43

Las miopatías metabólicas, por alteración del catabolismo de hidratos de carbono o glucogenosis por deficiencias enzimáticas (como el déficit de miofosforilasa o enfermedad de McArdle, déficit de maltasa ácida o enfermedad de Pompe, déficit de fosforilasa b-cinasa, déficit de fosfofructocinasa o enfermedad de Tarui, déficit de fosfogliceratomutasa, déficit de fosfogliceratocinasa, déficit de aldolasa A, y láctico deshidrogenasa), lípidos (deficiencia de carnitina palmitoiltranferasa tipo I o II y déficit de carnitina) o una enfermedad mitocondrial (síndrome de Kearns Sayre; epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas; encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios símil accidentes cerebrovasculares o MELAS) se presentan habitualmente con intolerancia al ejercicio y pueden presentar HK en condiciones basales, como ocurre con pacientes con alteraciones del metabolismo glucídico o solamente después de la actividad física en las otras dos condiciones.6,13,18,32

Existen más de 15 glucogenosis y prácticamente todas ellas, excepto la tipo I (déficit de glucosa 6-fosfatasa) y la tipo VI (déficit de fosforilasa hepática), presentan compromiso muscular siendo las más características la tipo II o enfermedad de Pompe y la tipo V o enfermedad de McArdle. Esta última cursa con contracturas en relación con el ejercicio físico, asociado a elevación importante de la CK y mioglobinuria. En algunos pacientes se manifiesta en forma de intolerancia al ejercicio sin contracturas.32

La enfermedad de Pompe (EP) es un trastorno autosómico recesivo debido a una deficiencia de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida (AGA).44,45 La AGA cataliza la degradación del glucógeno lisosomal en glucosa, por lo que cuando la actividad de la enzima es deficiente se acumula glucógeno dentro de la organela. Al romperse, los lisosomas liberan glucógeno al citoplasma afectando así a los elementos contráctiles de la célula del músculo esquelético, liso y cardíaco.46,47 La EP de inicio tardío corresponde a pacientes con síntomas que aparecen luego del año de vida.48 Los pacientes conservan parte de la actividad enzimática (2-40% de la actividad normal en fibroblastos de la piel).47 Su presentación clásica se caracteriza por una debilidad muscular lenta y progresiva con participación inicial de los músculos proximales de las extremidades inferiores y de los músculos paravertebrales. Existe una marcada participación temprana del diafragma y de los músculos respiratorios accesorios, lo que conduce a una falla ventilatoria que puede llevar a requerir ventilación asistida.49 En algunos casos, la debilidad diafragmática se evidencia antes que cualquier otra debilidad muscular importante.50 Pero una variante menos reconocida de esta enfermedad es la presencia de mialgias con HK.44 En un grupo retrospectivo de biopsias musculares en 104 pacientes con HK, los estudios patológicos y enzimáticos confirmaron Pompe en 4 casos (3,8%).51 El diagnóstico precoz de Pompe hoy tiene valor crucial por la existencia de tratamiento mediante reemplazo enzimático.52

Las miopatías congénitas suelen presentar niveles de CK séricos normales o levemente elevados. Se engloban un grupo de entidades anatomoclínicas, de genética heterogénea y cuyo rasgo común es la asociación de debilidad muscular e hipotonía desde la infancia temprana. El diagnóstico del tipo de miopatía no puede hacerse de acuerdo con las características clínicas y ha de acudirse a la biopsia para definir el cuadro, distinguiéndose entre otras las nemalínicas, centralcore, centronuclear, miotubular, fibras lobulares, agregados tubulares y multicore.53

Dentro de las canalopatías que pueden cursar con leve HK se encuentran las parálisis periódicas, la paramiotonía congénita de Eulenburg, la miotonía congénita en sus variantes dominante de Thomsen o recesiva de Becker, la condrodistrofia miotónica o enfermedad de Schwartz-Jampel, las miotonías agravadas por el potasio (miotonía fluctuante o paramiotonía, miotonía permanens, miotonía sensible a acetazolamida) y la enfermedad de Brody.30,31,54 Pero la canalopatía que se asocia de manera más significativa a HK en la hipertermia maligna.

Esta última es una condición heredada autosómica dominante caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, taquicardia, RDL y acidosis después de la exposición a anestésicos volátiles como el halotano y relajantes musculares despolarizantes como la succinilcolina. Se presenta en una de cada 50.000 anestesias generales. Se han identificado mutaciones del gen receptor de ryanodina (RYR1) o en los de los canales de calcio y sodio.55-59 La susceptibilidad a la hipertermia maligna puede estar asociada a miopatía multicore, central core, parálisis periódica hipokalémica o enfermedad de Westphal y distrofinopatías. El test de halotano cafeína en la biopsia muscular, puede identificar susceptibilidad a desarrollar esta patología con una sensibilidad y especificidad del 99 y 97% respectivamente. El 22% de los estudios pueden dar falsos positivos. El halotano, al igual que la cafeína, favorecen la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, esto dificulta la recaptación e interfiere con la relajación muscular. Recientemente se ha descripto una técnica mini-invasiva que usa micro-diálisis. Luego de una inyección de bajas dosis de halotano y cafeína en el músculo vasto lateral se incrementa la concentración local de lactato de individuos susceptibles. Comparada con la técnica tradicional presentó una sensibilidad de 100% y especificidad de 79%59. La CK está aumentada en el 70% de las personas afectadas. Si la CK es normal pero hay un familiar afectado cercano, este debe ser considerado susceptible. En pacientes susceptibles, la única anormalidad entre crisis puede ser la presencia de HK.59 Debido a que en la Argentina los estudios con halotano y cafeína son poco accesibles solemos recomendar a todo paciente con HK criptogénica que alerten a sus médicos que en caso de requerir anestesia general se utilicen las drogas sugeridas en pacientes con HM confirmada.

Dentro de las miopatías primarias también se encuentra la miopatía asociada a la sarcoidosis que se clasifica en tres subtipos: miopatía crónica, nódulos palpables y la miositis aguda. Esta última es la que se asocia a HK y es indistinguible de una polimiositis60.

Trastornos neurogénicos

En la atrofia muscular espinobulbar o enfermedad de Kennedy, en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, en el síndrome postpolio y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los niveles de CK en suero pueden estar incrementados hasta 10 veces el valor normal (Tabla 1).34,35,61-64 En ELA los niveles elevados de CK parecerían estar asociados a un mejor pronóstico de sobrevida.64

Rabdomiólisis

Es la ruptura masiva del músculo esquelético con HK mayor a 10 veces el VN, asociado frecuentemente a mioglobinuria, pudiendo provocar en casos severos insuficiencia renal aguda.20-23 Las causas reconocidas se describen en (Tabla 2). Los mecanismos fisiopatológicos comunes son el aumento descontrolado del calcio libre intracelular y la activación de proteasas dependientes de calcio, las cuales llevan a la destrucción y la digestión lisosomal de la fibra muscular. Muchos de estos casos son subclínicos y se detectan únicamente por la HK.21

Hiperckemia por infección

Las infecciones pueden presentarse con HK, con compromiso muscular ya sea focal o generalizado y en el caso de las virales puede alcanzar niveles de hasta 1000 veces el VN.65,66 De las miopatías infecciosas, las virales son las más comunes debidas a influenza, adenovirus o echovirus con posterior resolución espontánea.62 Otros virus responsables son el citomegalovirus, el Epstein-Barr virus, Coxsackie (enfermedad de Bornholm o pleurodinia epidémica) y el herpes simplex. El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y la zidovudina pueden ser causa de miopatía y el diagnóstico diferencial es histológico, observándose un patrón de fibras rojas rasgadas en la miositis por zidovudina, pero no en la inducida por VIH.17-21,67 Las bacterianas incluyen la legionelosis, además de salmonelosis y especies de Staphylococcus, Streptococcus, Treponema (sifilis), Mycobacteria (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae) y el Mycoplasma pneumoniae, entre otras. La triquinosis y la toxoplasmosis son los parásitos que con mayor frecuencia producen miositis y dentro de las micosis, la criptococcosis y mucormicosis son las más comunes.18

Enfermedades sistémicas y endocrinológicas

Enfermedades del tejido conectivo,6,13,14,17,18,36,37,51,68 vasculitis como la poliarteritis nodosa, hiponatremia,69 hipokalemia,18,68 insuficiencia renal aguda,18,68 sarcoidosis, amiloidosis18,60 y la acantocitosis,70,71 pueden aumentar los niveles de CK en suero.72 También puede ocurrir en la enfermedad celíaca pero solo se han reportado pacientes sintomáticos que se presentaron con miopatía y RDL.73,74 En el paciente en Unidad de Terapia Intensiva (UTI) se puede observar un aumento de la CK-BB y en aquellos que presentan una miopatía del paciente crítico se puede elevar la CK-MM.6,17,18 La acromegalia, enfermedades paratiroideas, el síndrome de Cushing, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo pueden asociarse a HK.18,68,75,76 En el hipotiroidismo los niveles de la enzima pueden variar de bajos en pacientes subclínicos hasta elevados en pacientes sintomáticos, cuando la miopatía hipotiroidea se acompaña de pseudohipertrofia en el adulto se llama síndrome de Hoffmann y en la infancia síndrome de Debre-Kocher-Semelaigne.77-80 Se ha descripto un caso de HK asociada a encefalopatía de Hashimoto.81 En el contexto de la diabetes mal controlada se ha observado el infarto muscular a nivel del muslo. Se presenta con dolor súbito, edema e incremento de CK.68

Existe HK de causa isquémica. Si la privación de oxigeno se mantiene por períodos prolongados puede resultar en necrosis de la célula muscular. Las isquemias pueden ser localizadas cuando existe compresión de un vaso sanguíneo (e.g., uso intraoperatorio de torniquete, compresas ajustadas, clampeo de vasos durante una cirugía, y pantalones antishock), trombosis, embolismo, síndrome compartimental, intoxicación por monóxido debido al efecto tóxico directo y a la inmovilidad por bajo nivel de conciencia, y la anemia de células falciformes o drepanocítica.82,83 La isquémica generalizada prolongada por hipotensión o shock puede producir HK.

Tóxico-medicamentosa

Diversos medicamentos pueden elevar los niveles de CK en suero (Tabla 3),1-4,84-87 principalmente los hipocolesterolémicos y la ciclosporina (el aumento puede ser mayor aún si son utilizados en combinación con los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa o HMGCR). Recientemente se publicaron las últimas guías para el tratamiento del colesterol elevado Guías de la AHA/ACC. Estas hacen énfasis en las dosis de estatinas (tratamientos de moderada o alta intensidad) y no en las metas de colesterol-LDL. Los tratamientos de alta intensidad son con dosis altas, por lo cual veremos con mayor frecuencia los síndromes musculares inducidos por estatinas.88 La incidencia de mialgias, debilidad e HK y la miopatía severa por el uso de estatinas es de 2-7%, 1-2% y 0,08% respectivamente. Las estatinas combinadas con los fibratos tienen una incidencia de un 2% de HK y con la ciclosporina de un 32%1-4. Algunos autores sugieren medir niveles de CK en suero antes de iniciar un tratamiento para así facilitar la detección del compromiso muscular.89 Pero otros solo sugieren el dosaje de CK si existen, síntomas o factores relacionados con el incremento de los niveles séricos de estatinas como: edad avanzada, deterioro de la función renal o hepática, obstrucción de las vías biliares, hipotiroidismo, diabetes, interacciones medicamentosas (azoles, macrólidos, verapamilo, diltiazem, amiodarona, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la proteasa, gemfibrozil, ciclosporina, y colchicina), déficit de vitamina D, y consumo de jugo de pomelo.1,4, 8 Para maximizar la eficacia y reducir la toxicidad desde la farmacogenómica se han estudiado los factores genéticos de susceptibilidad. Se han asociado a la miopatía inducida por estatinas hasta el momento solo un polimorfismo en el gen SLCO1B1 que codifica la proteína responsable de la captación hepática de las estatinas y un polimorfismo en el gen COQ2 que está implicado en la síntesis de coenzima Q10; a pesar de esto, por el momento no todos los centros pueden realizar dicha prueba90.

Una minoría de los pacientes, que no normalizan la CK luego de la suspensión de las estatinas, presentan una enfermedad subyacente como hipotiroidismo, polimialgia reumática, arteritis de la temporal, enfermedad de McArdle, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Pompe, enfermedad de Steinert, y síndrome MELAS entre otras.91 Tanto en el caso de drogas como toxinas su discontinuación resulta en una rápida resolución de la miositis. En caso de suspensión de las estatinas, el promedio de resolución de los síntomas es de 2,3 meses.92 Pero se ha descripto su continuidad hasta 14 meses luego de la suspensión de las estatinas, y la CK puede continuar elevada aún luego de la desaparición de los síntomas.93 Actualmente se aconseja suspender hasta la resolución de los síntomas y normalización de los valores de laboratorio. Se deberían suspender las estatinas 5 días previos a realizar ejercicio extremo o cirugía mayor en aquellos pacientes que presentaron síntomas o HK. Inclusive en aquellos con HK y/o síntomas leves y con alto riesgo cardiovascular se pueden usar aquellas menos miotóxicas (pravastatina o fluvastatina), o en días alternos o una o dos veces por semana con aquellas más potentes y vida media más larga (rosuvastatina o atorvastatina).68,94,95

Recientemente se ha descripto una miopatía autoinmune necrotizante asociada a estatinas.96-98 En estos pacientes se encuentran anticuerpos contra la HMGCR y se observa debilidad muscular proximal progresiva que no mejora con la suspensión de la droga. La biopsia muscular muestra miopatía necrotizante con mínimo infiltrado inflamatorio. Los parámetros clínicos y de laboratorio mejoran significativamente luego del tratamiento inmunosupresor. La identificación de anticuerpos contra la HMGCR en pacientes con miopatía expuestos a estatinas parece ser útil en el diagnóstico diferencial y en la estrategia de tratamiento y se sugiere la realización de biopsia muscular en aquellos pacientes que persisten con síntomas importantes y anticuerpos positivos luego de la suspensión de la droga.96

El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por la presencia de rigidez muscular, hipertermia, alteraciones de la conciencia y disfunción autonómica, luego de la utilización de neurolépticos.99,100 La elevación de CK en esta entidad es considerada como criterio diagnóstico mayor; pero para otros autores es sólo un dato complementario absolutamente inespecífico, que puede llevar a una sobrevaloración del síndrome cuando el resto de los criterios no se cumplen. Independientemente de esta discusión es un hecho que la elevación de la CK, a expensas de su isoenzima muscular, se recoge en la mayoría de las descripciones del síndrome, oscilando su frecuencia entre 44 y 100%. La elevación de CK es multifactorial, ya que obedece entre otros a la aplicación intramuscular de la droga, a la contracción muscular intensa y mantenida que produce RDL, y a un incremento en la síntesis enzimática.

El síndrome serotoninérgico es una condición clínica asociada al uso de medicamentos que promueven la neurotransmisión serotoninérgica. El conjunto de sus manifestaciones, mentales, autonómicas y neuromusculares, resulta de una sobre-estimulación de receptores de serotonina, centrales y periféricos. Un subgrupo de estos pacientes desarrolla RDL.101

La debilidad muscular en el alcoholismo resulta habitualmente de la neuropatía. Se ha comunicado en pacientes con ingesta crónica de alcohol una miopatía aguda (con debilidad, dolor y edema). El alcohol produce esto a través de una combinación de mecanismos que incluyen la inmovilización, la miotoxicidad directa y alteraciones hidroelectrolíticas como la hipocalemia e hipofosfatemia.102,103

Existen escasos reportes de RDL en el contexto de intoxicación por cicuta,18,68,104 por mordedura de víbora,105,106 por picadura de la araña Latrodectus mactans,107 por picadura de abejas y/o abispas de forma masiva.108-111

La enfermedad de Haff descripta en 1924 en la costa del mar Báltico se debe a la ingestión de pescado. Recientemente se han comunicado casos en EE.UU. y China.112

Traumáticas-iatrogénicas

Las inyecciones intramusculares, el electromiograma (EMG), los síndromes compartimentales, fracturas supracondíleas de humero, fracturas de cabeza de fémur, cirugías mayores y la biopsia muscular son causas de HK.18,68,113,114

La actividad muscular excesiva produce HK. Esto incluye la actividad muscular extenuante (maratonistas), los estatus epiléptico y asmático, las distonías severas, la psicosis aguda y los ejercicios militares.24-27 Se agrega actualmente el spinning.27,115 Una minoría de los atletas, que no normalizan la CK luego de la suspensión del entrenamiento, padecen de una miopatía metabólica y/o genética subyacente entre otras.24,25 Otros eventos traumáticos incluyen el trauma cerrado (ya sea por lesión física o por desaceleración brusca), la injuria por aplastamiento,68,114 la lesión eléctrica de alto voltaje (rayo o electrocución)116 y quemaduras extensas de tercer grado.

El exceso de calor también pude resultar en daño muscular como se observa en el golpe de calor.117 Aunque rara, la exposición al frío con o sin hipotermia puede producir RDL.118

Miopatías paraneoplásicas

Como se explicó previamente, existen miopatías inflamatorias (DM y PM) asociadas a neoplasias. La DM se asocia con mayor frecuencia con cáncer de ovario, mama, melanoma, colon y linfoma no-Hodgkin.119 Menos frecuentemente se observa la miopatía paraneoplásica que presenta debilidad de extremidades, faríngea y de músculos respiratorios de rápida progresión. La CK está siempre muy elevada, y la biopsia muestra necrosis extensa con mínima o nula inflamación. Esta entidad se asocia a cáncer de células pequeñas de pulmón, tracto gastrointestinal, mama, riñón, y próstata.120

Misceláneas

Otras entidades que recientemente se asociaron a HK son las apneas obstructivas del sueño, el síndrome de piernas inquietas (SPI) y la neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic.121-125

Lentini y cols.121 reportaron HK en el 30% de pacientes con apneas obstructivas del sueño, postulando que sería debido a la hiperactivación de los músculos dilatadores de las vías aéreas superiores, el aumento de la actividad de los músculos inspiratorios y la hipoxia inducida por la apnea. Los estudios demuestran que 1/3 de estos pacientes fueron tratados con CPAP revirtiendo parcialmente la HK.

Della Marca y cols.122 informaron siete pacientes con HK y SPI sumado a movimientos periódicos de las piernas durante el sueño. Se presentaron con mialgias diurnas y nocturnas severas y persistentes. La totalidad de los pacientes normalizaron la CK y sus síntomas con el tratamiento. En los pacientes con SPI existen contracciones musculares sostenidas que producen estrés muscular, hipertrofia e HK. El remodelado en la geometría capilar en las biopsias del tibial anterior en estos pacientes sugiere hipoxia crónica.

La NMO es una enfermedad desmielinizante que se manifiesta por mielitis trasversa y neuritis óptica bilateral123-125. En estos pacientes se detectan anticuerpos anti-acuoporina 4, que son específicos y se encuentran involucrados en la patogénesis. La acuoporina 4 es un canal de agua mayor expresado por los astrocitos y las fibras del músculo estriado esquelético. Suzuki y cols.123 analizaron los datos serológicos de 733 casos con NMO y anticuerpos antiacuoporina 4 positivos. Encontraron tres mujeres que presentaron HK muy marcada. La HK fue transitoria, desapareciendo sin tratamiento y recurriendo en cada uno de los pacientes antes del comienzo de la neuritis óptica. Recientemente Okada y cols.125 describieron un caso de NMO precedida de HK e infección por virus Coxsackie A10, reforzando la hipótesis de la infección como causal de la HK.

La mioglobinuria paroxística idiopática o enfermedad de Meyer-Betz es una afección infrecuente caracterizada por crisis de dolores musculares intensos en las piernas, a veces desencadenados por un esfuerzo o una infección, acompañados de contracturas.126

Hiperckemia idiopática (HI)

La HI es la elevación de CK por encima de dos veces el VN que persiste más de tres meses en pacientes sin antecedentes personales ni familiares de enfermedad neuromuscular y con exámenes clínicos, neurológicos, neurofisiológicos y anatomopatológicos normales.6,18,51,68,72,75 En algunos casos se incluyen pacientes con leves mialgias, y contracturas.

La verdadera incidencia de la HI es desconocida. En una cohorte de 12.828 pacientes, Lilleng y cols. encuentran una incidencia de HI de 0,71%.7

Recientemente se ha identificado un grupo de 34 pacientes con HI, con antecedentes familiares en el 46% de los casos, esta es una condición genéticamente heterogénea, benigna, probablemente sub-diagnosticada de transmisión autosómica dominante en el 60% de los casos con mayor penetrancia en varones.127 Se sugiere el estudio de CK en familias de pacientes con HI.

Evaluación de pacientes

con hiperckemia persistente

La evaluación de pacientes con HK persistente en un individuo sano, asintomático o mínimamente sintomático, obliga a descartar: 1) cardiopatía y antecedentes personales y familiares de enfermedad neuromuscular; 2) considerar el sexo, la edad y raza del paciente; 3) historia de trauma reciente como convulsiones, inyecciones intramusculares o la realización de un electromiograma (EMG); 4) práctica de deportes o ejercicios extremos; 5) interrogar historia familiar de hipertermia maligna; 6) medicación habitual; y 7) disfunción tiroidea, apneas del sueños, síndrome de piernas inquietas, enfermedad del tejido conectivo, enfermedad celiaca y miositis viral.

El electromiograma (EMG) y las velocidades de conducción motora y sensitiva constituyen un método de alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de enfermedades neuromusculares. Un EMG anormal identifica el 73% de los pacientes con anormalidades en la biopsia y orientará que músculo biopsiar.128

La electromiografía con aguja concéntrica puede complementarse con la de fibra única (EMGFU) técnica electrofisiológica de gran valor para medir la densidad de fibras, permitiendo la detección principalmente de enfermedades de la transmisión neuromuscular. La EMG es un estudio útil para distinguir la HK asociada a una enfermedad muscular asintomática de la HI129.

La resonancia magnética (RMN) puede mostrar signos de inflamación muscular o reemplazo muscular en las distrofias además de identificar un sitio activo para realizar la biopsia.130

A nivel del laboratorio, y con un cuadro compatible, se pueden solicitar los anticuerpos específicos de miositis (PM y DM), como el Jo-1 (y menos comúnmente los anti-PL-7, anti-PL-12, anti-OJ, anti-KS y anti-EJ). El Jo-1 se observa en el 20% de los pacientes, y si es positivo, se está ante el síndrome antisintetasa que se caracteriza por fiebre, artritis inflamatoria, fenómeno de Raynaud, mano de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial; este cuadro se asocia con reducción de la sobrevida en comparación con la PM no complicada. Los anticuerpos son negativos en la MCI. Otros anticuerpos específicos de miositis son los anti partículas de reconocimiento de señal (que identifican un subgrupo de pacientes con PM agresiva y refractaria al tratamiento con sobrevida a 5 años del 30% y se asocian con mayor posibilidad de infarto de miocardio, Anti-Mi-2 (que se observan en el 10-15% de los pacientes con DM).6,17,18,36,68

Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en bajos títulos en el 80% de los casos con PM.

Valor diagnóstico de la biopsia

muscular en pacientes con hiperckemia idiopática persistente

La histología muscular sigue siendo un pilar fundamental en la caracterización de las miopatías pues muchas cursan con alteraciones estructurales. Las posibilidades diagnósticas del examen histológico, no obstante, están determinadas por la experiencia del patólogo en este campo, por la disponibilidad de recursos técnicos (histoquímica, inmunohistoquímica, inmunoblot, microscopía electrónica) y por la interacción con el clínico para una adecuada correlación clínico-histológica.131

La biopsia muscular en pacientes con mialgia es más probable que sea diagnóstica si el paciente presenta alguno de los siguientes: edad menor a 25 años, dolor inducido por ejercicio o intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, debilidad muscular, hipertrofia y/o atrofia, HK, patrón miopático en el EMG o RMN con sitio de actividad.131

Los estudios reportados varían considerablemente. Un único estudio de una serie de 19 pacientes con elevación persistente de la CK, encontró miopatías inflamatorias en la biopsia de músculo en 12 pacientes (63%).132

Un análisis retrospectivo de 14 pacientes con HK persistente, examen neurológico normal sin antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular, identificó la causa en 11 de ellos. En ocho se atribuyó a ejercicio físico extremo, uno tuvo hipotiroidismo subclínico y dos tuvieron deficiencia de mioadenilato deaminasa, pero ninguno de los 14 pacientes tuvieron una enfermedad neuromuscular subyacente de relevancia.133

Prelle y cols.75 evaluaron retrospectivamente 114 pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con HK persistente, con examen neurológico, de laboratorio, biopsia muscular, bioquímica y genética, llegando al diagnóstico definitivo o probable en sólo 21 pacientes (18,4%). Se llegó al diagnóstico definitivo en 12 pacientes (10,5%): 5 distrofinopatías, 1 desminopatía, 2 miopatías mitocondriales, 1 miopatía con agregado tubular, 1 miopatía central core, 1 deficiencia de adenilato deaminasa, 1 disferlinopatía. Se hizo el diagnóstico probable en 9 pacientes (7,9%): 4 deficiencias de carnitina palmitoil transferasa, 3 susceptibilidad a hipertermia maligna, 1 miotonía fluctuans, 1 distrofia leve de cintura de miembros. El seguimiento a 7 años en 55 de los 93 pacientes no diagnosticados, mostró que la mayoría se mantuvieron asintomáticos, 1 paciente desarrollo debilidad de cintura de los miembros, 1 portador de distrofinopatía y otro portador de atrofia muscular espinal tipo 1. Los niveles enzimáticos se normalizaron solamente en 12 pacientes.

Un estudio similar de Simmons y cols.134 de 20 pacientes con aumento de la CK sin causa aparente, a los que se le realizó biopsia muscular demostró que solo se llegó al diagnóstico definitivo en 6 pacientes (30%). Un estudio retrospectivo de 31 pacientes con niveles de CK elevados persistentemente y examen neurológico normal a los que se realizó biopsia de músculo solo mostró anormalidades inespecíficas en el 77%. Seguidos por 7 años se mantuvieron clínicamente estables.135

Dabby y cols.136 biopsiaron 40 pacientes (30 hombres) como parte de la evaluación de HK. Solo tres pacientes presentaron distrofinopatías y el resto hallazgos inespecíficos.

Otro grupo analizó 240 biopsias musculares de pacientes con mialgia y examen físico normal.137 El 48% de estos tuvo CK elevada. A 6 pacientes de este grupo se les diagnóstico una miopatía metabólica.

Fernández y cols.51 evaluaron las biopsias de 104 pacientes con CK aumentada en un 300% sin debilidad muscular. Llegaron al diagnóstico específico en 55% de los casos. Las causas más frecuentes fueron metabolopatías glucídicas, distrofias musculares y miopatías inflamatorias. Las chances aumentan en niños y en pacientes con CK mayor a 10 veces el VN.

La mayoría de los estudios reportados indican que la biopsia muscular en la HI muestra alteraciones específicas en un número variable de pacientes (28-77%). Pero con excepción de los pacientes con EP, estos diagnósticos no tienen tratamiento específico y la evolución a largo plazo es benigna. Sin embargo en las mujeres en edad fértil con HI se recomiendan la biopsia muscular y estudio de distrofinopatía por las implicancias en el consejo genético.6,17,18

Conclusiones

En todo paciente con HK deben investigarse las causas más frecuentes y potencialmente tratables. Antes de estudiarla en forma extensiva e invasiva es aconsejable repetir los niveles séricos de CK, pidiéndole en este caso abstenerse de realizar actividad física durante los sietes días previos. Si la HK está comprobada, es importante considerar el sexo, la edad y la raza del paciente, interrogar historia familiar, medicación habitual y enfermedades asociadas (hipotiroidismo, apneas de sueño, etc.). Los niveles elevados de CK en sangre no siempre indican enfermedad muscular. El EMG de cuatro miembros y áreas paraespinales puede identificar presencia de miopatía, enfermedades neurogénicas, enfermedad de motoneurona (ELA) o síndrome pospolio. La biopsia de músculo incluyendo inmunohistoquímica tiene indicación en los pacientes con niveles de CK superior a 3 veces el valor normal y electromiograma anormal, asociada a debilidad muscular; y en algunos casos de dolor e intolerancia al ejercicio para el estudio de miopatías metabólicas. En un gran número de pacientes la biopsia no es diagnóstica o concluyente. En aquellos casos que se sospecha enfermedad genética que no puede diagnosticarse por la biopsia, el test de ADN para mutaciones como disferlina, caveolina (Distrofinopatias) debe realizarse especialmente en mujeres jóvenes en edad fértil por las implicancias de la misma.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Autores

Pablo Young
Servicio de Clínica Médica.
Juan J Quintana
Servicio de Neurología,.
Ana Pardal
Servicio de Neurología,.
Julio E Bruetman
Servicio de Clínica Médica.
Bárbaba C Finn
Servicio de Clínica Médica.
Ricardo C Reisin
Servicio de Neurología, Hospital Británico de Buenos Aires, CABA, Argentina.

Autor correspondencia

Pablo Young
Servicio de Clínica Médica.

Correo electrónico: pabloyoung2003@yahoo.com.ar

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Enfoque del paciente con hiperckemia persistente

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Auspicios

Titulo
Enfoque del paciente con hiperckemia persistente

Autores
Pablo Young, Juan J Quintana, Ana Pardal, Julio E Bruetman, Bárbaba C Finn, Ricardo C Reisin

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2014-09-30

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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