FacebookTwitter

 

Caso Clínico

Tratamiento con estimulador del nervio vago en un paciente con síndrome epiléptico relacionado a infección febril

Carolina Paleka, Alexander Mora, Adriana Ortega, Christian Hadarman, Oscar Martínez, Lourdes Figuerola

Revista Fronteras en Medicina 2019;(01): 0051-0054 | Doi: 10.31954/RFEM/2019001/0051-0054


El síndrome epiléptico relacionado a infección febril (FIRES) es una encefalopatía epiléptica muy infrecuente que conlleva a secuelas cognitivas y muerte. Implica rápida evolución a estatus epiléptico refractario, presentando fiebre como condición previa. Ocurre mayoritariamente en pacientes sanos y en edad escolar. Nuestro caso implica un paciente adolescente que desarrolla estatus epiléptico refractario recurrente tras infección de la vía aérea superior. Recibe múltiples esquemas farmacológicos sin mejoría y se diagnostica FIRES luego de varios años de estudio exhaustivo. Desarrolla una evolución temporalmente atípica y sólo mejora tras la colocación de estimulador en nervio vago.


Palabras clave: convulsiones febriles, estado epiléptico, encefalopatía, estimulador del nervio vago, refractario.

The fever infection related epileptic syndrome (FIRES) is a very rare epileptic encephalopathy that leads to cognitive sequelae and eventual death. It implies rapid evolution to status epilepticus, presenting with fever as a precondition. It occurs mostly in healthy patients of school age. Our case involves an adolescent patient who develops recurrent refractory status epilepticus after an infection of the upper airway. Multiple pharmacological therapies were administered without improvement, and FIRES is diagnosed, after several years of exhaustive studies. After a temporarily atypical evolution, improvement was seen when a vagus nerve stimulator was implanted.


Keywords: febrile seizures, status epilepticus, encephalopathy, vagus nerve stimulator, refractory.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2019-02-14 | Aceptado 2019-03-01 | Publicado 2019-03-29


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Figura 1. Tomografía por emisión de positrones (PET), que demuestra disminución moderada de la ca...

Introducción

FIRES es un síndrome epiléptico que se presenta como una encefalopatía inmunomediada1.Fue descripta inicialmente por Awaya y Fukuyama en 1986 y desde entonces ha adquirido diferentes nomenclaturas; considerándose actualmente una encefalopatía epiléptica catastrófica y mayoritariamente fulminante2.

Representa una entidad rara, afectando a pacientes entre los 2 y 17 años previamente sanos. Han sido publicados alrededor de 100 casos y su incidencia anual estimada es de 1/1.000.000 habitantes3.

Se caracteriza por un estatus epiléptico farmacorresistente con alta morbimortalidad generando deterioro neurocognitivo y trastornos conductuales4.

Clínicamente cursa con tres fases. La primera es la febril. La segunda se caracteriza por aparición de convulsiones de inicio focal, luego secundariamente generalizadas, que progresan rápidamente a un estatus convulsivo refractario.

Como regla las convulsiones aparecen tras desaparecer el síndrome febril. Tras el estatus epiléptico, quienes sobreviven, evolucionan hacia una fase crónica de epilepsia farmacorresistente y al poco tiempo desarrollan secuelas. El estatus epiléptico dura aproximadamente tres semanas. (Nabbout et al. 2011)5. Las infecciones del tracto respiratorio inferior han sido las más vinculadas con FIRES6.

Durante la segunda fase clínica todos los pacientes son exhaustivamente estudiados, sin comprender el agente etiológico. Los reportes concluyen que no existe un agente etiológico, pero se consideran fuentes inmunológicas, predisposición genética y un proceso inflamatorio, que es resistente a cualquier tratamiento, incluyendo inmunoglobulina, corticoides, plasmaféresis y rituximab1.

El diagnóstico es muy dificultoso porque se superponen varios fenotipos clínicos6 y su terapéutica representa un desafío para el epileptólogo.

Caso clínico

Paciente femenina de 20 años, diestra, con neurodesarrollo normal comienza los 14 años con un cuadro febril de la vía aérea superior. En los 7 días posteriores, desarrolla crisis comiciales tónico-clónicas generalizadas que progresan a estatus epiléptico.

Inicialmente se efectúa punción lumbar (PL) y resonancia magnética de encéfalo (RM) sin diagnóstico etiológico.

Al ingreso hospitalario presenta alta frecuencia de crisis generalizadas discognitivas, de 3 a 4 minutos de duración, disnea y aturdimiento como auras, seguidas de sonidos guturales, grito ictal y movimientos tónico clónicos generalizados. Presenta crisis nocturnas en un 80%y con una frecuencia diaria de 3 a 4 episodios.

Entre los 14 y 19 años recibe difenilhidantoína (DFH), levetiracetam (LVT), fenobarbital (FNB) y diazepam (DZP), carbamazepina (CBZ), ácido valproico (AVP) topiramato, oxcarbazepina y perampanel pero evoluciona con status epiléptico refractario.

Ante la sospecha inicial de encefalopatía autoinmune recibe gammaglobulina endovenosa 1 g/kg por 3 días, 5 pulsos de metilprednisona y posteriormente 5 ciclos de plasmaféresis. Como mantenimiento recibe mensualmente gammaglobulina por 2 años.

A los 20 años se interna en nuestra institución y administramos Inmunoglobulina (0,4 g/Kg/día, durante 3 días) con buena respuesta y sin crisis por tan sólo 15 días. Un año después prescribimos nuevamente gammaglobulina pero con escasa respuesta clínica, motivo por el cual tras la revisión de estudios complementarios y bibliografía se presumió que podría tratarse de un FIRES.

Como última terapéutica, decidimos colocar implante de estimulador del nervio vago con lo que se obtiene un descenso notable en la frecuencia de las crisis y mayor conexión con el medio.

En cuanto a los estudios complementarios efectuados, el electroencefalograma (EEG) mostró actividad ictal caracterizada por la presencia de ritmos rápidos en la región frontotemporal izquierda seguido de espigas y ondas lentas rítmicas en hemisferio izquierdo. El videoelectroencefalograma (VEEG) registró una crisis caracterizada por versión cefálica a izquierda, postura tónica braquiocrural derecha y clonias faciales.

Dada la farmacorresistencia se reiteró la PL, cuyo examen físico-químico del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró nuevamente resultados normales, con análisis bacteriológico, micológico y virológico (virus herpes simple, adenovirus, enterovirus, Influenza A, varicela) sin relevo de germen. Se realizó química sanguínea y colagenograma con resultados normales.

Como la presunción inicial fue de encefalopatía autoinmune se estudió con el panel de anticuerpos anti-NMDAR en LCR y anticuerpos de superficie en plasma (anti- NMDAR, AMPAR 1 y 2, DPPX, CASPR, LGl1, GABAR B1/B2), siendo todos negativos.

A fines de descartar origen paraneoplásico, se dosaron anticuerpos onconeuronales séricos (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri), resultando negativos.

Los estudios de imágenes, tomografía de tórax, abdomen, pelvis, mamografía y ecografía transvaginal fueron normales. La tomografía cerebral por emisión de positrones (PET) mostró disminución moderada de la captación del radiotrazador 18-FDG en región temporal izquierda, temporal inferior y leve en la región frontoparietal izquierda. Se observó captación y distribución fisiológica del radiotrazador FDG en el resto de las estructuras (Figura 1).

La evaluación cognitiva mostró dificultades multidominio, en las aéreas del lenguaje, atencional-ejecutivo y memoria.De esta manera, se excluyeron causas metabólicas, infecciosas, tumorales, paraneoplásicas y autoinmunes de epilepsia.

Actualmente recibe lamotrigina, topiramato, clonazepam, aceite de cannabis 4 gotas 3 horas previas a cada dosis anticomicial.

Solo tras la colocación del estimulador del nervio vago presentó franca disminución de la frecuencia de crisis de cien a la semana, a una frecuencia promedio de tres crisis semanales a la fecha.

Discusión

Debido a que las infecciones preceden al inicio de FIRES, se considera que existe posible disfunción en la respuesta inmune innata. Su fisiopatogenia es compleja y se debería a mecanismos inflamatorios que velozmente desencadenaría epileptogénesis. Es decir que la neuroinflamación sería una condición per se para su desarrollo6-8.

El modelo inflamatorio de la epileptogénesis demuestra una fase aguda y otra crónica. En la primera, tras inflamación sistémica o local provocada por diversas injurias como infecciones o solo fiebre, la microglía, astrocitos y neuronas se activan. Tras activarse, liberan IL1B, que es pro-convulsivante y produce disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE). Dicha IL1B se une a receptores NMDA dependientes de calcio, lo que ocasiona hiperexcitabilidad y conduce a la fase aguda de la epileptogénesis6-8.

Por otra parte, se describen otras moléculas como HMGB1 (high mobility group box 1) también liberadas por los astrocitos, que interaccionan con receptores TLR4 (toll like receptor) e inician una cascada vía NF-kb con fosforilación de receptores NMDA, resultando también en aumento del influjo de calcio y consecuente excitabilidad neuronal9. Esto último origina la fase crónica de la epileptogénesis, sostenida por activación de la transcripción de genes de las células de la glía, generándose neuroinflamación, neurogénesis, angiogénesis y disfunción crónica astrocitaria6.

En el curso de infecciones bacterianas los componentes LPS (lipooligosacáridos) de bacterias gramnegativas son activadores de la inmunidad innata y de la liberación de citoquinas, generando convulsiones durante la hipertermia7.

Durante las encefalitis virales, la replicación viral en el hipocampo,conlleva a epilepsia, la que al disminuir mejoraría la epileptogénesis8.

En FIRES, la etiología es desconocida, pero probablemente agentes infecciosos serían el disparador y se especula que la afección de pacientes pediátricos no sería casual, dado a que la epileptogénesis podría ser el resultado de la alteración genética de la inmunidad innata.

A pesar de lo antes expuesto, no se ha demostrado aún en FIRES infiltrado inflamatorio parenquimatoso en autopsias ni tampoco en el LCR relevo de germen, pero si gliosis.Solo se han reportado en pacientes pediátricos cambios en la señal en la RMN de encéfalo a nivel del hipocampo durante el FIRES, sugestivos de edema. Tal vez la disfunción astrocitaria en la fase crónica de la epileptogénesis podría explicar la presencia de gliosis en las anatomías patológicas en FIRES. El conocimiento de la fisiopatología de la epileptogénesis explicaría la farmacorresistencia, aplicable para FIRES9-15.

Nuestro caso involucra un paciente adolescente, quien ha desarrollado un status epiléptico refractario, cuya etiología, tras exhaustivo estudio no ha sido identificada. Sostenemos que el disparador ha sido probablemente la infección de vía área superior a la edad de 14. Cumple con todos los criterios diagnósticos y además hemos descartado y tratado otras causas de epilepsia refractaria.

En cuanto al tratamiento, la dieta cetogénica es considerada solo efectiva en la fase aguda16,17.En nuestro caso no ha sido del todo beneficiosa y ha sido instaurada en la fase crónica.

En diversos casos reportados se utilizaron otras medidas terapéuticas como la hipotermia y el aceite de cannabis como coadyuvante18,19. En nuestro caso la terapia con cannabidiol se utilizó solo como coadyuvante.

En cuanto a reportes locales, un grupo de neuropediatras del Hospital Garrahan publicaron una serie de 12 casos de FIRES utilizando (en la fase aguda) dosis altas de barbitúricos, dieta cetogénica y gammaglobulina. En la fase crónica utilizaron gammaglobulina, cirugía y dieta cetogénica20.

En nuestro paciente la dieta cetogénica y el uso de cannabis se utilizaron en la fase crónica sin mejoría clínica. En pacientes con FIRES el tratamiento anticomicial no puede abortar las crisis porque la epileptogénesis estaría sostenida por una neuroinflamación crónica.

También la colocación de estimulador en el nervio vago (VNS) ha sido utilizada como terapia no farmacológica,existiendo escasos reportes4. En nuestro caso el VNS ha sido implantado en la fase crónica y la frecuencia de las crisis de cientos semanales, ha disminuido a tan sólo tres crisis semanales.

Se ha reportado un caso de FIRES que comenzó en la adolescencia, desarrollando estatus epiléptico recurrente y con secuela cognitiva. Su evolución clínica ha sido tórpida y extensa.

Este paciente ha recibido politerapia farmacológica, dieta cetogénica y cannabidiol en concordancia con la literatura, con la particularidad de respuesta terapéutica óptima tras implante de estimulador en el nervio vago. Se debe considerar esta entidad infrecuente en niños y adolescentes con estatus epiléptico refractario precedido de fiebre, sin etiología clara tras estudio exhaustivo.

  1. van Baalen A, Häusler M, Boor R, et al. Síndrome de epilepsia relacionada con infección febril (FIRES): una encefalopatía no encefalítica en la infancia. Epilepsia 2010;51(7):1323-28.

  2. Awaya Y, Fukuyama Y. Secuelas de epilepsia encefalitis aguda o encefalopatía (3er informe). Jpn J Psychiatry Neurol1986;40:385-7.

  3. van Baalen A, Vezzani A, Häusler M, Kluger G. Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome: Clinical Review and Hypotheses of Epileptogenesis. Neuropediatrics 2012;48(1):5-18.

  4. Howell KB, Katanyuwong K, Mackay MT et al. Long-term follow-up of febrile infection-related epilepsy syndrome. Epilepsia 2012;53(1):101-10.

  5. Nabbout R. FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes. Epilepsia 2013:54 (Suppl. 6):54-6.

  6. Van Baalen A, Vezzani A, Häusler A,et al. Febrile infection related epilepsy syndrome clinical review and hypotheses of epileptogenesis. Neuropediatrics 2017;48(1):5-18.

  7. Eun BL, Abraham J, Mlsna L, Kim MJ, Koh S. Lipopolysaccharide potentiates hyperthermia-induced seizures. Brain and Behavior, 2015;5(8),e00348.

  8. Cusick MF, Libbey JE, Doty DJ, DePaula-Silva AB, Fujinami RS.The Role of peripheral interleukin-6 in the development of acute seizures following virus encephalitis. J Neurovirol 2017;23(5):696-703.

  9. Choi J, Min HJ, Shin JS. Increased levels of HMGB1 and pro-inflammatory cytokines in children with febrile seizures. Journal of Neuroinflammation 2011;8:135.

  10. Specchio N, Fusco L, Claps D, et al. Childhood refractory focal epilepsy following acute febrile encephalopathy.European Journal of Neurology 2011;18(7):952-61.

  11. Gallentine WB, Shinnar S, Hesdorffer DC et al. Plasma Cytokines Associated with Febrile Status Epilepticus in Children: A Potential Biomarker for Acute Hippocampal Injury. Epilepsia 2017;58(6):1102-11.

  12. Bauer J, Becker AJ, Elyaman W et al. Innate and adaptive immunity in human epilepsies. Epilepsia 2017;58 (Suppl. 3):57-68.

  13. Saitoh M, Kobayashi K, Ohmori I, et al. Cytokine-related and sodium channel polymorphism as candidate predisposing factors for childhood encephalopathy FIRES/AERRP. Journal of the Neurological Sciences 2016;368:272-6.

  14. Matin N, Tabatabaie O, Falsaperla R, e al. Epilepsy and innate immune system: A possible immunogenic predisposition and related therapeutic implications. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2016;11(8):2021-9.

  15. Agarwal A, Sabat S, Thamburaj K, Kanekar S. Hippocampal Changes in Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES). Pol J Radiol 2015;80:391-4.

  16. Singh RK, Joshi SM, Potter DM, Leber SM, Carlson MD, Shellhaas R. Cognitive Outcomes in Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome Treated with the Ketogenic Diet. Pediatrics 2014;134:e1431-5.

  17. Uri Kramer, Ching-Shiang Chi, ZKuang-Lin Lin, Nicola Specchio, Mustafa Sahin,Heather Olson, et al. Febrile infection–related epilepsy syndrome (FIRES): Pathogenesis, treatment, and outcome a multicenter study on 77 children. Epilepsia 2011:52(11):1956-65.

  18. Lin JJ, Lin KL, Hsia SH, Wang HS, CHEESE Study Group. Therapeutic hypothermia for febrile infection related epilepsy syndrome in two patients. Pediatr Neurol 2012; 47:448-50.

  19. Gofshteyn JS, Wilfong A, Devinsky O. Cannabidiol as a Potential Treatment for Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES) in the Acute and Chronic Phases. J Child Neurol 2016;32(1):35-40.

  20. Gofshteyn JS, Wilfong A, Devinsky O, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome: A study of 12 patients. Seizure 2013;22:553-9.

Autores

Carolina Paleka
División de Neurología.
Alexander Mora
División de Neurología.
Adriana Ortega
División de Neurología.
Christian Hadarman
División de Neurología.
Oscar Martínez
División de Neurología.
Lourdes Figuerola
División de Neurología, Hospital de Clínicas de José de San Martín. CABA..

Autor correspondencia

Carolina Paleka
División de Neurología.

Correo electrónico: carolinapaleka@yahoo.com.ar

Para descargar el PDF del artículo
Tratamiento con estimulador del nervio vago en un paciente con síndrome epiléptico relacionado a infección febril

Haga click aquí


Para descargar el PDF de la revista completa
Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2019 Num 01

Haga click aquí

Auspicios

Revista Fronteras en Medicina
Número 01 | Volumen 14 | Año 2019

Titulo
Tratamiento con estimulador del nervio vago en un paciente con síndrome epiléptico relacionado a infección febril

Autores
Carolina Paleka, Alexander Mora, Adriana Ortega, Christian Hadarman, Oscar Martínez, Lourdes Figuerola

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2019-03-29

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

Reciba la revista gratis en su correo


Suscribase gratis a nuestra revista y recibala en su correo antes de su publicacion impresa.

Auspicios


Hospital Británico de Buenos Aires
Perdriel 74 (1280AEB) Ciudad Autónoma de Buenos Aires | Argentina |Argentina | tel./fax (5411) 4309 - 6400 | www.hospitalbritanico.org.ar

Hospital Británico de Buenos Aires | ISSN 2618-2459 | ISSN digital 2618-2521

La plataforma Meducatium es un proyecto editorial de Publicaciones Latinoamericanas S.R.L.
Piedras 1333 2° C (C1240ABC) Ciudad Autónoma de Buenos Aires | Argentina | tel./fax (5411) 4362-1600 | e-mail info@publat.com.ar | www.publat.com.ar

Meducatium versión 2.2.1.3 ST