Figura 1. Imágenes de ecografía. A) El hígado presenta alteración de su ecoestructura a expensa...

Figura 2. Tomografía de abdomen sin contraste endovenoso, cortes axiales (A), (B) y reconstrucción...

Figura 3. RM de abdomen. Cortes axiales. A) Secuencias T2 y B) Secuencias T1. Se observa esplenomega...

Figura 4. RM de abdomen. Reconstrucción coronal, secuencias T2. Infiltración difusa de la glándu...

Figura 5. RM d abdomen. A) Secuencias de difusión, se observa como algunas de las imágenes nodular...

Figura 6. Esplenectomía diagnóstica con toma de muestras para biopsia. En estas imágenes obtenida...

Figura 7. Anatomía patológica. A) HyE. 100x. Infiltración del parénquima hepático por una proli...

Los linfomas T periféricos (LTP) constituyen un grupo heterogéneo de patologías agresivas, poco frecuentes y de mal pronóstico, que representan menos del 15% del total de los linfomas no Hodgkin (LNH). La Organización Mundial de la Salud (OMS), en base a las manifestaciones clínicas y la localización de dichas manifestaciones, distingue en su clasificación 4 subgrupos de linfomas: nodales, extranodales, cutáneos y leucémicos/diseminados. Se presenta un caso de linfoma T NOS, que se encuentra englobado en el subgrupo de linfomas T nodales, el cual se discutió en julio del 2018 en el marco del Ateneo Central del Hospital Británico de Buenos Aires con la presencia de un especialista del Massachusetts General Hospital.

Caso clínico

Paciente masculino de 61 años, sin antecedentes clínicos de relevancia que ingresó derivado desde otra localidad al Servicio de Emergencias del Hospital Británico por astenia, adinamia y pérdida de 10 kg de peso en los últimos 2 meses. Quince días antes de la derivación, había sido evaluado por anemia y esplenomegalia mediante numerosos estudios, entre ellos punción biopsia de médula ósea que fue informada como normal.

En nuestro centro, el paciente ingresó a sala de Clínica Médica para estudio por síndrome de impregnación, anemia y esplenomegalia. Al examen físico de ingreso se constató esplenomegalia no dolorosa a 4 centímetros por debajo del reborde costal, como único hallazgo significativo. No presentó adenopatías periféricas ni lesiones cutáneas.

El laboratorio al ingreso mostró un hematocrito: 33%, glóbulos blancos: 5.000/mm3 (fórmula leucocitaria conservada), plaquetas: 112.000/mm3, LDH: 187 mg/dl (valor normal: 125-220 mg/dl), GOT: 53 mg/dl, GPT: 36 mg/dl, bilirrubina total: 2,4 mg/dl, bilirrubina directa: 1,2 mg/dl, calcio total: 12,3 mg/dl (valor normal: 8,8-10,0 mg/dl), serologías virales: HIV: no reactivo, hepatitis B y C: no reactivos, HTLV 1: no reactivo, resto de serologías virales: no reactivas. Ferritina: 2400 ng/ml, ferremia: 38 mcg/dl, TIBC: 240 mcg/dl y una saturación de transferrina: 16%.

Se realizó un frotis de sangre periférica; presentó una serie roja con anisocitosis leve, no se observaron dacriocitos ni esquistocitos. Glóbulos blancos estimados en 5.000/mm3, fórmula y aspecto conservado. Plaquetas estimadas en 120.000/mm3.

Durante la internación se solicitaron los siguientes estudios:

• Ecografía abdominal: hígado de ecoestructura heterogénea a expensas de imágenes hipoecoicas de distribución difusa en ambos lóbulos hepáticos. Por otro lado, se observaron imágenes quísticas, la mayor ubicada en segmento IV de 24 mm. Hígado de ecoestructura heterogénea a expensas de imágenes hipoecoicas. Esplenomegalia heterogénea a expensas de múltiples imágenes hipoecoicas de distribución difusa (192 mm) (Figura 1).

• TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste al ingreso: esplenomegalia heterogénea a expensas de múltiples imágenes hipodensas, la mayor de 90 mm de diámetro que presentan leve realce tras la administración de contraste endovenoso. Presencia de líquido libre periesplénico. Sin evidencia de adenopatías (Figura 2).

• Biopsia de médula ósea: compatible con cambios mielodisplásicos leves.

• Citometría de flujo de médula ósea: población de linfocitos T con patrón fenotípico de células atípicas activadas de memoria periférica-efectora TCR α/β+ que representan un 18% del total celular.

A la semana de su ingreso el paciente evolucionó con intolerancia digestiva, progresión de sintomatología y profundización de citopenias asociadas a empeoramiento del hepatograma con patrón colestásico: calcio total 14,1 mg/dl, hematocrito 28%, glóbulos blancos 2.300/mm3, plaquetas 98.000/mm3, GOT 54 mg/dl, GPT 34 mg/dl, BT 11,2 mg/dl, bilirrubina directa 8,3 mg/dl.

Se indicó tratamiento con calcitonina y se planificó esplenectomía diagnóstica, la cual debió postergarse por mal estado clínico del paciente, quien, debido a neutropenia febril sin rescates bacteriológicos, debió cumplir tratamiento antibiótico EV empírico.

Se realizó RMN y colangiorresonancia que mostró hígado aumentado de tamaño a expensas de lóbulo derecho, que alcanzaba la fosa ilíaca homolateral. Presentó marcada alteración de la señal secundaria a múltiples imágenes nodulares que se disponen ocupando ambos lóbulos hepáticos. Aumento del tamaño del bazo que muestra marcada alteración de la señal secundaria a la presencia de múltiples formaciones nodulares sólidas con degeneración quístico-necróticas con tendencia a la coalescencia (Figuras 3, 4, 5).

Se decidió realizar laparoscopia exploradora, y ante la evidencia macroscópica de lesiones de fácil acceso a nivel hepático, se tomaron biopsias de dicho órgano, evitando la realización de la esplenectomía diagnóstica (Figura 6).

Los principales diagnósticos diferenciales previo al resultado de la anatomía patológica eran linfoma T NOS con compromiso hepatoesplénico vs. linfoma T hepatoesplénico. El informe de las biopsias realizadas concluyó: linfoma T NOS (Figura 7).

El paciente inició el tratamiento con quimioterapia, esquema CHOEP, planificándose 6 ciclos del mismo con buena tolerancia a las drogas y sin presentación de eventos adversos significativos. Posterior a los mismos presentó por PET-TC una muy buena remisión parcial y prosiguió a consolidarse con trasplante autólogo de médula ósea.

Discusión

Incidencia, epidemiología y antecedentes clínicos de relevancia

El linfoma T NOS es el subtipo más frecuente en Occidente (aunque se lo considera un grupo heterogéneo de entidades), y representa el 30% de los LTP. Suele presentarse en la 6ta-7ma década de la vida, con predominio de sexo masculino1-7.

El linfoma T hepatoesplénico es una entidad rara que representa el 3% de los linfomas T, siendo < 1% de los LNH. Suele presentarse en la 3ra década de la vida y también predomina en el sexo masculino. Ha sido reportado que aproximadamente el 20% de los casos fueron asociados a un estado de inmunosupresión (EII tratada con antagonistas TNF-α o con análogos de las purinas), o bien a receptores de trasplante de órgano sólido7-46.

Manifestaciones clínicas

El linfoma T NOS, en general, se manifiesta con compromiso predominante nodal pero 40% de los pacientes pueden presentar a su vez compromiso extranodal siendo los sitios más frecuentes: hígado, bazo, tracto gastrointestinal y piel. El 21% presenta compromiso medular y 40% síntomas B1-12.

El linfoma T hepatoesplénico, fiel a su nominación, suele presentarse con hepatoesplenomegalia, y en el 80% de los casos la esplenomegalia suele ser masiva (definida como › 1000 g, > 6 cm debajo del reborde costal, > 20 cm en su dimensión mayor). Los pacientes no suelen presentar concomitantemente adenopatías. Se acompaña de citopenias en un alto porcentaje de pacientes (80%) al igual que de síntomas B4-9.

Alteraciones de laboratorio

El linfoma T NOS suele cursar en el laboratorio con aumento de LDH y β2 microglobulina, hipercalcemia y raramente anemia y/o plaquetopenia (aunque en raras ocasiones puede debutar con anemia hemolítica autoinmune). Por su parte, el linfoma T hepatoesplénico suele cursar con aumento de LDH y β2 microglobulina, pancitopenias y alteración del hepatograma10-19.

Anatomía patológica, inmunohistoquímica (IHQ) y rearreglo TCR

A nivel microscópico el linfoma T NOS compromete de manera difusa la arquitectura ganglionar, con desaparición completa del parénquima normal y con células predominantemente pequeñas pero con presencia de aisladas de tamaño mediano o grande y de aspecto pleomórficas, sobre un fondo inflamatorio. La IHQ de estas células clonales marcan para CD 3+, CD 7-, CD 5-, CD 4+ CD8-, con expresión variable de CD 30 y CD 56, y el rearreglo del TCR suele ser αβ.

En contraste, el linfoma T hepato-esplénico suele comprometer los sinusoides de la pulpa roja esplénica como también en médula ósea o hígado. La MO también puede presentar con cambios displásicos reactivos, siendo hipercelular y con distintos grados de displasia según la serie: diseritropoyesis (61%), dismegacariopoyesis (83%), disgranulopoyesis (41%). La IHQ de las células clonales marcan para CD 3+, CD 7+, CD 5-, CD 4/8-, con expresión de CD 56 en 60% de los casos y CD 30-. El rearreglo del TCR suele ser γδ20-41.

Alteraciones citogéneticas y moleculares

Linfoma T NOS no cuenta con alteraciones citogénticas características, siendo los hallazgos más frecuentes t (7;14), t (11:14), inv cr.14, t (14:14). Tampoco presenta alteraciones moleculares específicas.

El linfoma T hepato-esplénico tampoco presenta alteraciones citogénticas características, siendo los hallazgos más frecuentes i(7q) y +8 (especialmente al momento de las recaídas). A nivel molecular, no se presentan alteraciones específica de esta rara entidad, pero se han descripto como las mutaciones más frecuentes STAT3 (31%), STAT 5B (9%), SETD2 (25%), INO80 (81%) y PIK3CD (9%), las que representarían targets ante futuras moléculas de tratamientos blanco-dirigidos: Selutemib (inhibidor de MAPK), idealisib (inhibidor de PI3K) y CAS 285986-31-4 (inhibidores de STAT5B)10-23.

Tratamiento

Introducción

Por tratarse de enfermedades raras, hasta el momento se cuenta con pocos estudios prospectivos y randomizados que constituyan evidencia suficiente para considerar un esquema terapéutico como el gold standard. La mayoría de los trabajos que estudian drogas o esquemas nuevos se hacen en forma retrospectiva, utilizando como referencia las dos grandes series comunicadas hasta hoy: el “International Peripheral T-cell Lymphoma Project” (IPTLP) y la serie de la British Columbia Cancer Agency (BCCA)38-46.

Otro sesgo a considerar en la interpretación de los trabajos científicos es que, por la baja frecuencia de cada uno de estos linfomas, la mayoría de los estudios analizan a los LTP como un conjunto y no por subtipo histológico.

Históricamente, las series reportadas demostraron malos resultados con los tratamientos habituales. Esto ha incentivado, en los últimos años, el desarrollo de diferentes estrategias que incluyen distintas combinaciones de medicamentos, utilización de agentes quimioterápicos nuevos y de drogas dirigidas a blancos moleculares.

Tratamientos de “primera línea”

Como ya se mencionó, no existen datos de estudios clínicos randomizados para el tratamiento de los LTN. Tradicionalmente el tratamiento ha sido extrapolado de la experiencia con los linfomas B, con regímenes de quimioterapia combinada. El esquema más ampliamente utilizado es el CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), aunque las series más importantes no reportaron buenos resultados con su aplicación.

Se han llevado a cabo múltiples intentos para mejorar los resultados obtenidos con CHOP en las series históricas, pero a pesar de los esfuerzos realizados por los distintos grupos de estudio, hasta el momento no se cuenta con evidencia suficiente para utilizar esquemas diferentes al CHOP como primera línea de tratamiento, con la excepción quizás de pacientes jóvenes con LDH baja, en los que el agregado de etopósido podría mejorar la EFS.

Rol del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAMO)

Dado el limitado éxito terapéutico con los distintos esquemas utilizados en primera línea, se ha investigado con marcado énfasis el rol de nuevas estrategias, entre las que se encuentra la consolidación con trasplante de progenitores hematopoyéticos. A pesar del interés en definir el rol de dicha estrategia, hasta la fecha no se han llevado a cabo estudios randomizados dedicados exclusivamente a los los linfomas T y la mayoría de los datos se han obtenido de estudios retrospectivos, convirtiendo la interpretación de los datos en una tarea aún más difícil.

A partir del análisis de múltiples trabajos de los principales grupos de estudio, se puede concluir que:

• En pacientes con LT, el TAMO es considerado una estrategia de tratamiento factible y segura.

• Aproximadamente un tercio de los LT son refractarios primarios o presentan progresión temprana de la enfermedad, lo que los convierte en no candidatos para TAMO.

• Para los candidatos, los resultados con TAMO en primera línea de tratamiento parecen ser superiores a los obtenidos con quimioterapia convencional, con respuestas más prolongadas en pacientes que han demostrado quimiosensibilidad.

• Los pacientes resistentes a la quimioterapia muestran malos resultados cuando son llevados a TAMO, por lo cual, para ellos, esta estrategia terapéutica no está indicada.

• Se considera que los mejores candidatos son los pacientes jóvenes que alcancen PR o superior con el tratamiento de inducción.

• No se dispone de datos concluyentes acerca del impacto de la calidad de respuesta al tratamiento de inducción (CR vs. PR) en los resultados a largo plazo post-TAMO. Sin embargo, en general los pacientes con CR obtuvieron mejores respuestas que los pacientes con PR o menor.

• El desafío restante radica en lograr que una mayor cantidad de pacientes sea elegible para TAMO, algo que se espera alcanzar con el agregado de nuevas drogas a los tratamientos de primera línea.

Rol del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

Su uso se basa en los malos resultados obtenidos con QMT asociada o no a TAMO y a las altas tasas de recaída post-TAMO, y al igual que el mismo, todas las series evalúan LTP como conjunto, sin discriminar por histología.

En primera línea, a la fecha no hay evidencia que justifique su indicación en la mayoría de los LTP, por lo que su uso queda reservado en principio para recaídas o refractarios en la mayoía de las neoplasias maduras T. Una excepción a esta premisa podrían ser la leucemia linfoma T del adulto y el linfoma hepato-esplénico.

De indicarlo, debe hacerse lo antes posible para evitar progresión/recaída, ya que los mejores resultados se observan en pacientes en remisión completa.

Las curvas de SG y SLE presentan “mesetas” con diferencias a favor de los pacientes que desarrollan enfermedad de injerto vs. huésped por el efecto injerto vs. linfoma.

Los régimenes condicionantes de intensidad reducida podrían aumentar la cantidad de candidatos a dicho tratamiento, así como mejorar significativamente la toxicidad relacionada con el procedimiento.

Conclusiones

• Linfomas T periféricos son un grupo heterogéneo de enfermedades infrecuentes con clínica, epidemiología e histología similares.

• El diagnóstico diferencial de los distintos linfomas T periféricos es de vital importancia por las implicancias tanto en el pronóstico como en el tratamiento.

• El pronóstico en general desfavorable, a excepción del LACG ALK+.

• Tratamiento de primera línea: a la fecha no hay evidencia suficiente para utilizar un esquema alternativo al CHOP en primera línea, con la excepción del agregado de etopósido, especialmente en pacientes jóvenes con LDH normal/baja

• Todos los subtipos histológicos se beneficiarían del TAMO en primera línea, pero no estaría indicado en LACG ALK+.

• TAMO: mejores resultados a mayor respuesta a la inducción. No indicado en quimiorresistentes.

• Considerar al paciente R/R como candidato a trasplante alogénico de MO. Solicitar evaluación a la brevedad y realizar el trasplante una vez demostrada la quimiosensibilidad. En algunos pacientes con HSTCL podría considerarse en 1ra RC.

• El uso del RIC podría aumentar el número de los pacientes candidatos. Existe efecto injerto vs. linfoma. Igual que en el TAMO, a mayor remisión al momento del trasplante, mejores resultados.

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El desafío en el correcto diagnóstico de los linfomas T periféricos: a propósito de un caso

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