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Artículo Original

Estudio retrospectivo para describir el efecto del tocilizumab en la sobrevida de pacientes con infección severa por SARS-CoV-2

Mariano J Scolari, Pablo Jaureguiberry, Glenda Ernst, Juan Ramírez, Bárbara C Finn, Bárbara Gueler

Revista Fronteras en Medicina 2022;(01): 0026-0030 | Doi: 10.31954/RFEM/2022001/0026-0030


Objetivo. Evaluar la sobrevida al día 28 de los pacientes tratados con tocilizumab como estrategia terapéutica contra la infección por SARS-CoV-2 severa.
Material y métodos. Estudio observacional retrospectivo que incluyó todos los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, única dosis, como tratamiento de la infección severa por SARS-CoV-2, con seguimiento completo. Se registró la sobrevida al día 28, así como la estancia total en el hospital, en terapia intensiva y en asistencia de respiratoria mecánica, si correspondía. Se monitorearon los posibles efectos adversos luego de la administración hasta el día 28. Además, se observó la evolución de los parámetros inflamatorios (proteína C reactiva, ferritina y eritrosedimentación) luego del tratamiento con tocilizumab. Se realizó un análisis multivariado para detectar factores de riesgo asociados a los desenlaces. Se calculó el tiempo óptimo, que mostró beneficios en la sobrevida desde el inicio de los síntomas hasta la administración de tocilizumab, mediante una curva ROC.
Resultados. Se incluyeron 31 pacientes (81% sexo masculino), los cuales mostraron una sobrevida al día 28 del 83.9% (26). La mediana de estancia total de los pacientes fue de 16.5 días (7.2-32 días), en tanto que la permanencia en la unidad de terapia intensiva, luego de la administración de tocilizumab, fue de 15 días (8-32 días). Se observó un descenso significativo de los mediadores inflamatorios luego de la administración con tocilizumab. Se determinó que la edad se relaciona con la mortalidad, a pesar del tratamiento con tocilizumab, y que su administración hasta el día 8 desde inicio de los síntomas mostraría mayores beneficios en comparación con tiempos más largos. No se detectaron efectos adversos atribuibles al tocilizumab.
Conclusiones. En este estudio de la vida real, tocilizumab fue una estrategia viable para el tratamiento de los pacientes con infección severa por SARS-CoV-2. La sobrevida observada fue similar a la reportada en la literatura y aún mejor en quienes recibieron de forma temprana el tratamiento.


Palabras clave: tocilizumab, SARS-CoV-2, sobrevida, neumonía, mediadores inflamatorios.

Objective. To assess survival at day 28 of patients treated with tocilizumab as a therapeutic strategy against severe SARS-CoV-2 infection.
Materials and Methods. Retrospective observational study including all patients treated with tocilizumab 8 mg/kg, single dose, as treatment for severe SARS-CoV-2 infection, with complete follow-up. Survival to day 28 was recorded, as well as total hospital stay, intensive care and mechanical ventilation, if applicable. Possible adverse effects were monitored after administration up to day 28. In addition, the evolution of inflammatory parameters (C-reactive protein, ferritin and erythrocyte sedimentation rate) after tocilizumab treatment was observed. Multivariate analysis was performed to detect risk factors associated with outcomes. Optimal time, which showed survival benefit from symptom onset to tocilizumab administration, was calculated using a ROC curve.
Results. Thirty-one patients (81% male) were included and showed a day 28 survival of 83.9% (26). The median total length of stay was 16.5 days (7.2-32 days), while the median length of stay in the intensive care unit after tocilizumab administration was 15 days (8-32 days). A significant decrease in inflammatory mediators was observed after tocilizumab administration. Age was found to be associated with mortality, despite tocilizumab treatment, and administration up to day 8 after symptom onset would show greater benefit compared to longer times. No adverse effects attributable to tocilizumab were detected.
Conclusions. In this real-life study, tocilizumab was a viable strategy for the treatment of patients with severe SARS-CoV-2 infection. The observed survival was similar to that reported in the literature and even better in those who received early treatment.


Keywords: tocilizumab, SARS-CoV-2, survival, pneumonia, inflammation mediators.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2022-01-05 | Aceptado 2022-03-13 | Publicado 2022-03-31


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Tabla 1. Características de los pacientes que recibieron tocilizumab agrupados según sobrevida al...

Tabla 2. Resultados del análisis multivariado.

Figura 2. Curva ROC para la estimación del tiempo con mayor beneficio desde inicio de síntomas has...

Introducción

Desde el inicio de la pandemia por SARS-CoV-2 en diciembre de 2019, en Wuhan, China, el manejo y tratamiento de la enfermedad representa un desafío permanente para los sistemas de salud y la comunidad científica. Los pacientes con infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) pueden cursar la enfermedad de manera asintomática, con síntomas leves, moderados o evolucionar a la forma severa de la infección, requiriendo hospitalización y/o soporte ventilatorio mecánico en la unidad de terapia intensiva (UTI)1. Las formas severas de COVID-19, frecuentemente, están asociadas con un fenómeno inflamatorio conocido como tormenta de citoquinas. Durante este proceso, mediadores proinflamatorios como la interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa, ferritina, proteína C reactiva (PCR), entre otros, son masivamente liberados promoviendo daño tisular y aumento en la mortalidad2. Se ha sugerido que niveles elevados de IL-6 estarían relacionados con el nivel sanguíneo del ARN del SARS-CoV-2, la severidad de la enfermedad y un peor pronóstico3. Más aún, la IL-6 sería uno de los principales responsables de la falla multiorgánica durante la tormenta de citoquinas4. Además, se ha observado que los niveles de PCR también se relacionan con la severidad de la enfermedad y han mostrado ser un predictor de desenlace desfavorable5.

A la luz de estos conocimientos, tocilizumab (TCZ), un anticuerpo humanizado antirreceptor de IL-6, ha sido propuesto para atenuar la progresión de la tormenta de citoquinas6. El estudio abierto, controlado y randomizado RECOVERY demostró que TCZ mejoraría la supervivencia de pacientes con COVID-19 con signos de hipoxemia e inflamación7.

En Latinoamérica, Morales-Avalos y sus colaboradores encontraron que a pesar de recibir TCZ, el 9.1% de pacientes falleció, de los cuales el 63.6% presentaba una frecuencia respiratoria mayor o igual a 30 respiraciones por minuto8. Los pacientes fallecidos mostraron una fracción inspirada de oxígeno incrementada en comparación con los pacientes que sobrevivieron, así como un incremento en los valores de PCR y dímero D. Nuñez-Ramos no encontró diferencias en cuanto a mortalidad entre los pacientes que recibieron TCZ y cuidado estándar9. Sin embargo, en dicho estudio se sugirió posibles beneficios en pacientes de severidad elevada.

El objetivo primario de este estudio fue evaluar la sobrevida al día 28 de los pacientes tratados con TCZ como estrategia terapéutica contra la infección por SARS-CoV-2 severa. Secundariamente, analizar los efectos adversos, evolución de los parámetros inflamatorios, estancia hospitalaria total, estancia en UTI luego de la administración de TCZ y requerimiento de ARM.

Materiales y métodos

Diseño. Estudio retrospectivo realizado entre marzo y julio de 2021. El presente trabajo cuenta con la aprobación del comité de ética institucional del Hospital Británico (#1184).

Población. Se incluyeron pacientes adultos infectados por SARS-CoV-2, con neumonía, que cumplían criterios de severidad tales como requerimiento de oxigenoterapia de al menos 3 l/min por cánula o máscara con reservorio para alcanzar una saturación de oxígeno del 94% o más, que hubieran recibido 8 mg/día de dexametasona por 48 horas, asociado a uno o más factores de riesgo, como: edad igual o superior a 60 años; antecedentes de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio); accidente cerebrovascular; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal crónica u obesidad (índice de masa corporal > 30) o un valor de PCR superior a 7.5 mg/dl. Se registró edad, sexo, comorbilidades, antecedente de vacunación contra SARS-CoV-2 y dosis recibida de TCZ para todos los pacientes. Además se recabaron otros datos de relevancia como estancia hospitalaria total, días hasta el paso a unidad de terapia intensiva (UTI) o requerimiento de asistencia respiratoria mecánica y la permanencia en esas condiciones luego de recibir TCZ, días desde el inicio de síntomas y diagnóstico hasta la administración de TCZ, valor de parámetros inflamatorios (PCR, ferritina y eritrosedimentación) antes y después de la administración del medicamento, efectos adversos atribuibles al TCZ, entre otras variables de interés.

Se excluyeron de este estudio a los pacientes en fin de vida o cuidados paliativos o con datos incompletos.

Análisis estadístico

Estadística descriptiva no paramétrica utilizando mediana e intervalo intercuartílico (25-75%) para las variables continuas, y porcentaje para las variables cualitativas. Los pacientes fueron agrupados según la sobrevida a los 28 días. Las comparaciones entre ambos grupos se realizaron utilizando el test de Mann Whitney.

Se realizó una curva ROC para encontrar el punto de mejor ajuste de sensibilidad y especificidad entre la cantidad de días transcurridos desde el inicio de los síntomas y la administración del TCZ utilizando como variable dependiente la sobrevida a los 28 días. Para analizar los factores de riesgo relacionados con la sobrevida o la mortalidad a los 28 días se realizó un análisis multivariado. Se utilizaron los softwares GraphPad Prism 8.04 y MedCalc 12.0. Se consideró como significativa una p< 0.05.

Resultados

Se incluyeron 31 pacientes con neumonía por COVID-19 severa que recibieron TCZ, con una mediana de edad de 55 años (48-67 años), de los cuales 81% (n=25) eran hombres.

La supervivencia de los pacientes incluidos al día 28 fue del 83.9% (n=26). Las características demográficas y clínicas de los pacientes vivos al día 28 y los fallecidos no mostraron diferencias significativas, excepto por la edad. Los pacientes que fallecieron presentaron un incremento significativo en la edad en comparación con los que sobrevivieron (p< 0,001). La mediana de la estancia hospitalaria total fue de 16.5 días (7.2-32 días), en tanto que la estancia en la unidad de terapia intensiva luego de la administración de TCZ fue de 15 días (8-32 días) (Tabla 1).

Los pacientes mostraron una significativa disminución de los valores de PCR y eritrosedimentación posterior a la administración del TCZ: 3.8 mg/dl ± 3.1 mg/dl – 12.7 ± 5.9 mg/dl (p< 0.001) y 45.7 mm ± 22.4 – 65.2 ± 45.7 mm (p< 0.05), respectivamente (Figura 1).

A pesar de que no se observaron diferencias significativas en la cantidad de días entre el inicio de los síntomas hasta la administración de TCZ entre los pacientes que sobrevivieron y los que no, el punto de corte para el análisis de sobrevida al día 28 por una curva ROC mostró que aquellos pacientes que recibieron TCZ hasta el día 8 desde el inicio de los síntomas mostraron un área bajo la curva de 74.2% ± 11.4% (sensibilidad = 38.4%, IC95: 20.2-59.4% / especificidad = 100% IC95: 47.8-100%) (Figura 2). Es decir, los pacientes que recibieron TCZ hasta el día 8 desde el inicio de los síntomas tienen mayores probabilidades de sobrevivir que los pacientes que recibieron el medicamento transcurridos períodos más prolongados.

Finalmente, un análisis multivariado fue realizado para analizar, los factores relacionados con la mortalidad, en el cual se encontró que el riesgo de morir a pesar de haber recibido TCZ se relaciona únicamente con la edad en nuestra serie de pacientes (Tabla 2).

Discusión

Desde que TCZ se propuso como estrategia terapéutica contra COVID-19, han surgido gran cantidad de estudios con resultados mixtos. El estudio RECOVERY mostró beneficios en cuanto a mortalidad, estancia en UTI y requerimiento de ARM en pacientes tratados con TCZ7. Sin embargo, Rosas y sus colaboradores, no encontraron beneficios considerando desenlaces similares10. Por otro lado, numerosos estudios retrospectivos han mostrado variabilidad en los resultados. Rossotti y colaboradores11 mostraron un aumento de la sobrevida global luego de la administración de TCZ (hazard ratio [HR] = 0,49; IC95: 0,26-0,95), a pesar de una alta incidencia (>10%) de complicaciones infecciosas atribuibles a la droga. En el trabajo publicado por Fernández-Ruiz12 no se encontraron diferencias, respecto del grupo control, en cuanto a mejoría clínica o mortalidad luego del tratamiento con TCZ.

En nuestro trabajo se ha observado una elevada tasa de supervivencia al día 28 (83.9%) luego de haber recibido TCZ 8 mg/kg, por única vez, en pacientes con criterios de severidad definidos. Esto parecería sugerir beneficios con el uso de TCZ en nuestros pacientes. Sin embargo, el diseño de nuestro estudio no permite conocer si este resultado se debe únicamente a la administración de la droga o a otro factor. Los resultados del análisis multivariado señalaron que, a pesar del tratamiento con TCZ, la edad se relaciona con un incremento en la mortalidad. Este hecho podría sugerir que, a pesar de la limitación de carecer de un grupo control, pacientes jóvenes podrían obtener un verdadero beneficio de esta estrategia en comparación con los pacientes de mayor edad. Recientemente, en Argentina, se realizó un estudio de características similares al nuestro13. Si bien estos autores emplearon el esquema de dosis única de 8 mg/kg, aquí descrito, el total de pacientes incluidos (30), pasó a terapia intensiva luego de recibir el medicamento. Esta es una diferencia notable con nuestro estudio, donde observamos que un porcentaje de pacientes visiblemente menor (61.3%) (19) pasaron a UTI luego de recibir TCZ. Sin embargo, la mortalidad observada en ambos estudios fue similar, aunque ligeramente inferior en nuestra serie: 23.3% y 16.1%, respectivamente.

En nuestro estudio hemos observado una reducción significativa de los niveles de PCR luego de la administración de TCZ (p< 0.001), observación también reportada por otros autores11,12. Además, se detectó un descenso significativo en la eritrosedimentación (p< 0,05). Sin embargo, los niveles de ferritina no se vieron alterados por la administración de TCZ (p< 0.4).

Los hallazgos de nuestro estudio sugerirían que la administración de TCZ hasta el día 8 desde el inicio de los síntomas estaría asociada a un mejor desenlace, respecto de los pacientes que lo recibieron después. Según nuestro conocimiento, este hallazgo no ha sido reportado, aún, en estudios de características similares.

Si bien no hemos detectado efectos adversos atribuibles al TCZ, Albertini y colaboradores han señalado un incremento significativo de transaminasas hepáticas en los pacientes que recibieron TCZ respecto del grupo control14. Rossotti y Galvalisi encontraron un porcentaje significativo de infecciones en los pacientes tratados con TCZ11,13. Es posible que este hecho guarde relación con el número de dosis de TCZ en cada estudio y la fragilidad de los pacientes incluidos. Cabe señalar que no hemos evaluado efectos adversos más allá del día 28, por lo que posibles eventos diferidos asociados al TCZ no habrían sido detectados.

Si bien nuestro estudio refleja de manera fidedigna la realidad del manejo del COVID-19 con TCZ en nuestra institución, presenta ciertas limitaciones que dificultan la generalización de los resultados y la relación de estos con la administración de TCZ15. Quizá la más relevante sea la ausencia de un grupo control.

El contexto en el cual comenzamos a emplear TCZ en la terapéutica del COVID-19 dificultó el diseño de un ensayo controlado dada la gran expectativa, no solo nuestra, sino también de los pacientes, de obtener resultados positivos en el tiempo de incertidumbre al cual nos enfrentábamos16. Si bien el desarrollo de ensayos clínicos aleatorizados y controlados es la mejor manera de generar evidencia de calidad, los estudios de vida real o real life, como el nuestro, aportan información relevante en pacientes que escapan a la rigurosa selección de los ensayos clínicos controlados. De esta forma, se incrementa el cúmulo de evidencia en distintas partes del mundo respecto de la eficacia y seguridad de TCZ empleado de manera generalizada.

A modo de conclusión, TCZ parecería ser una estrategia viable para el tratamiento de los pacientes con infección severa por SARS-CoV-2, dada la tendencia observada en la sobrevida de la cohorte aquí estudiada y la falta de detección de efectos adversos. Nuevos estudios, con un número mayor de pacientes, son necesarios para corroborar nuestros hallazgos.

  1. Phelan AL, Katz R, Gostin LO. The Novel Coronavirus Originating in Wuhan, China: Challenges for Global Health Governance. JAMA 2020;323(8):709-10.

  2. Pedersen SF, Ho YC. SARS-CoV-2: a storm is raging. J Clin Inves 2020;130(5):2202-5.

  3. Ayanian S, Reyes J, Lynn L, Teufel K. The association between biomarkers and clinical outcomes in novel coronavirus pneumonia in a US cohort. Biomark Med 2020;14(12):1091-7.

  4. Kaur S, Bansal Y, Kumar R, Bansal G. A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors. Bioorg Med Chem 2020;28(5):115327.

  5. Luo X, Zhou W, Yan X, et al. Prognostic Value of C-Reactive Protein in Patients with Coronavirus 2019. Clin Infect Dis 2020;71(16):2174-9.

  6. Fu B, Xu X, Wei H. Why tocilizumab could be an effective treatment for severe COVID-19? J Transl Med 2020;18:164.

  7. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021;397(10285):1637-45.

  8. Morales-Avalos A, Vargas-Ponc KG, Idrogo-Alfaro JJ, Salas-López JA, Llanos-Tejada FK. Experiencia del uso de tocilizumab en pacientes con Covid-19 atendidos en un Hospital de referencia del Perú. Rev Peru Med Exp Salud Pública 2021;38(2):360-2.

  9. Nuñez Ramos JA. Desenlaces clínicos en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 tratados con tocilizumab. Departamento de Medicina, Universidad del Norte, 2021. https://manglar.uninorte.edu.co/bitstream/handle/10584/9664/Tesis%2072345557.pdf?sequence=1&isAllowed=y (consultado el 13/12/2021).

  10. Rosas IO, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021;384(16):1503-16.

  11. Rossotti R, Travi G, Ughi N, et al. Safety and efficacy of anti-il6-receptor tocilizumab use in severe and critical patients affected by coronavirus disease 2019: A comparative analysis. J Infect 2020;81(4):11-7.

  12. Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Carretero O, Parra P, Ruiz-Merlo T, Aguado JM. Tocilizumab therapy in SARS-CoV-2 pneumonia: A matched retrospective cohort analysis. Med Clin (Barc) 2021;8:S0025-7753(21)00367-5.

  13. Galvalisi N, Pagotto VL, Tudanca V, et al. Tocilizumab for COVID-19 treatment. An Argentine report. Medicina (B Aires) 2022;82(1):13-20.

  14. Albertini L, Soletchnik M, Razurel A, et al. Observational study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19. Eur J Hosp Pharm 2021;28:22-7.

  15. Young P, Ramirez JI, Verbanaz SC, et al. Guía de manejo de pacientes sintomáticos COVID positivos. Fronteras en Medicina 2021;16(1):45-51.

  16. Young P. Epimeteo y Prometeo en los tiempos del COVID-19. Fronteras en Medicina 2020;15(2):75-79.

Autores

Mariano J Scolari
Servicio de Farmacia. Hospital Británico de Buenos Aires.
Pablo Jaureguiberry
Servicio de Farmacia. Hospital Británico de Buenos Aires.
Glenda Ernst
Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico de Buenos Aires.
Juan Ramírez
Servicio de Clínica Médica. Hospital Británico de Buenos Aires.
Bárbara C Finn
Servicio de Clínica Médica. Hospital Británico de Buenos Aires.
Bárbara Gueler
Servicio de Farmacia. Hospital Británico de Buenos Aires.

Autor correspondencia

Mariano J Scolari
Servicio de Farmacia. Hospital Británico de Buenos Aires.

Correo electrónico: marianojscolari@gmail.com

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Auspicios

Titulo
Estudio retrospectivo para describir el efecto del tocilizumab en la sobrevida de pacientes con infección severa por SARS-CoV-2

Autores
Mariano J Scolari, Pablo Jaureguiberry, Glenda Ernst, Juan Ramírez, Bárbara C Finn, Bárbara Gueler

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2022-03-31

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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