Tabla 1. Distribución de vasculitis ANCA, subtipo, características demográficas.

Tabla 2. Distribución analítica de pacientes con vasculitis ANCA

Tabla 3. Compromiso inicial.

Tabla 4. Compromiso al seguimiento.

Tabla 5. Clasificación EUVAS y score de BVAS.

Tabla 6. Esquemas de inducción.

Tabla 7. Número y porcentaje de remisión y refractariedad luego de la inducción.

Introducción

El término vasculitis engloba un heterogéneo grupo de procesos clínicos con un sustrato patológico común: inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos, con lesión de la íntima y en ocasiones formación de granulomas perivasculares o extravasculares.

En el año 2012, en la segunda Conferencia Consenso Internacional en Chapel Hill, se establece un cambio en la nomenclatura y en la clasificación, reconociendo subdivisiones en función del calibre del vaso afectado, el evento fisiopatológico subyacente o la etiología secundaria1.

En función del tamaño del vaso afectado se clasifican en vasculitis de grandes, medianos y pequeños vasos1.

Dentro de las vasculitis de pequeños vasos, se reconocen dos entidades con fisiopatologías diferentes, aquellas en las cuales el daño vascular se debe a la presencia de complejos inmunes y aquellas secundarias a la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la granulomatosis con poliangeítis (GPA, previamente conocida como granulomatosis de Wegener), la poliangeítis microscópica (MPA), la granulomatosis con poliangeítis eosinofílica (EGPA, previamente conocida como enfermedad de Churg-Strauss) y la vasculitis limitada al riñón o glomerulonefritis necrosante semilunar1-4.

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos están dirigidos contra proteínas de los gránulos citoplasmáticos de los neutrófilos y monocitos. Existen dos categorías principales de ANCA según los objetivos de los anticuerpos. El término ANCA citoplasmático (c-ANCA) se refiere al patrón difuso y granular con el que se tiñe el citoplasma bajo el microscopio inmunofluorescente, siendo el antígeno la proteinasa 3. Más del 90% de los pacientes con GPA poseen anticuerpos identificables contra la proteinasa 3. El término ANCA perinuclear (p-ANCA) se refiere al patrón de tinción perinuclear o nuclear más circunscrito de los neutrófilos indicadores. El objetivo principal de p-ANCA es la enzima mieloperoxidasa. Este grupo de entidades se considera la forma más común de vasculitis sistémica primaria de pequeños vasos en adultos1,5,6.

La incidencia anual global de las vasculitis asociadas a ANCA es de 20 casos por millón de habitantes, siendo de entre 2.1 a 15 en GPA, 2.1 a 17.5 en MPA y 0.5 a 3.1 en EGPA, mostrando variaciones geográficas e interétnicas. El pico de incidencia de las mismas se observa en el grupo etario de 55 a 74 años7-17.

El objetivo de nuestro estudio es describir la casuística de vasculitis asociadas a ANCA en nuestro centro por medio de la determinación de características clínicas, analíticas, epidemiológicas y su evolución y pronóstico luego del tratamiento.

Materiales y métodos

Se incorporaron todos los pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que fueron atendidos en el Hospital Británico de Buenos Aires durante los años 2000 a 2016. Para el diagnóstico se utilizaron elementos clínicos y anatomopatológicos, así como criterios clasificatorios propuestos por el American College of Rheumatology (ACR) y la Segunda Conferencia de Consenso de Chapel Hill junto con las recomendaciones del Grupo European League Against Rheumatism (EULAR).

Los pacientes se reclutaron en base a tres estrategias de búsqueda. Se accedió mediante las palabras claves “vasculitis y/o angeítis y glomerulonefritis extracapilar” en la descripción anatomopatológica. Se buscaron las mismas palabras por ICD9 o GRD. Además, se incorporó en la búsqueda a pacientes ANCA positivos mediante el registro de laboratorio.

Se analizaron las historias clínicas que cumplieron criterios de inclusión a fin de identificar las características clínicas, demográficas, epidemiológicas, así como para evaluar la clasificación de la severidad de la enfermedad, el grado de actividad, el órgano comprometido al inicio y durante el seguimiento, el tratamiento instaurado y la posterior respuesta al mismo.

Se incorporaron variables de laboratorio como: hematocrito, hemoglobina, eritrosedimentación, proteína C reactiva, creatinina y clearance de creatinina (mediante MDRD). Las determinaciones de ANCA se realizaron mediante técnicas de inmunofluorescencia indirecta (IFI).

La estratificación de la enfermedad se realizó mediante el score del European Vasculitis Study Group (EUVAS) y la actividad de la enfermedad mediante el score de Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS).

Se definió como respuesta al tratamiento a una reducción mayor o igual al 50% en la actividad de la enfermedad, evaluada por BVAS. Se consideró remisión de enfermedad a la ausencia completa de actividad de la patología, incluyendo no solo las manifestaciones vasculíticas sino también las granulomatosas, por al menos tres meses con una dosis máxima de glucocorticoides de 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Se consideró recaída a la recurrencia o nueva aparición de actividad atribuible a inflamación activa. Los pacientes que no respondieron a la terapéutica inicial fueron considerados como refractarios.

Resultados

Se incluyeron en total 26 pacientes de 68 potenciales con diagnóstico de vasculitis asociadas a ANCA, 15 mujeres (57.69%) y 11 hombres (42.31%), con una edad promedio en la última consulta de 56.32±17.05 años (rango de 27 a 79 años). La edad promedio al diagnóstico fue de 51.73±18.85 años (rango de 18 a 78 años) y presentaron una duración media de la enfermedad de 5.64 ± 4.1 años. Al finalizar el estudio, 4 pacientes (15.38%) habían fallecido.

Como puede apreciarse en la Tabla 1, la vasculitis ANCA más prevalente fue la GPA con 11 pacientes (42.31%), seguido de VLR y MPA con 6 (23.08%) y la EGPA con 3 (11.54%). El diagnóstico por biopsia se realizó en 20 pacientes (76.92%).

Con respecto a las características de laboratorio, la anemia fue el hallazgo más común, 21 pacientes (80.77%), seguido por eritrosedimentación elevada e injuria renal aguda con 16 (61.54%) y 14 (53.85%), respectivamente.

El 92.31% de los pacientes fueron ANCA positivos, de los anteriores 10 (41.67%) c-ANCA y 14 (58.33%) p-ANCA. Sólo dos pacientes fueron ANCA negativos, correspondientes a una GPA y a una EGPA (Tabla 2).

El compromiso inicial más frecuente fue el renal con 19 pacientes (73.08%), seguido por el pulmonar con 11 (42.31%) y el rinosinusal con 7 (26.92%). Cinco pacientes (19.23%) debutaron con síndrome pulmón-riñón y 6 (23.08%) presentaron afectación de más de dos órganos al inicio. El 70% de las GPA presentaron compromiso pulmonar y el 60% renal, mientras que de las MPA el 100% presentaron daño renal y el 50% pulmonar (Tabla 3).

De los 19 pacientes con compromiso renal, 15 (78.95%) se manifestaron como injuria renal aguda, 13 (68.42%) desarrollaron proteinuria y 12 (63.16%) microhematuria.

De los 11 pacientes que presentaron al inicio compromiso pulmonar, 6 (54.55%) desarrollaron hemorragia alveolar y 5 (45.45%) nódulos pulmonares. El 85.71% de los pacientes que presentaron afectación otorrinolaringológica tuvieron compromiso rinosinusal y 14.29%, hipoacusia.

Durante la evolución de la enfermedad no se registró actividad renal en los pacientes que no la habían desarrollado en la forma inicial. Por otro lado 4 pacientes adicionaron compromiso pulmonar, 2 en forma de hemorragia alveolar y 2 en forma de nódulos pulmonares, de ellos 2 GPA y 2 MPA (Tabla 4).

Según el score de EUVAS, la clasificación clínica más común fue la generalizada con 9 pacientes (34.62%), seguida en frecuencia por la severa, con 8 pacientes (30.77%). La mitad de los casos severos correspondieron a MPA. La media de actividad medida por BVAS fue de 16.6 (Tabla 5).

Los 26 pacientes realizaron tratamiento de inducción. El 100% recibió glucocorticoides, 18 (69.23%) en forma de pulsos endovenosos y 20 (76.92%) adicionaron ciclofosfamida al tratamiento, siendo esta la terapia dual más frecuente. Diez pacientes (50%) realizaron ciclofosfamida endovenosa y 10 (50%) vía oral. El 30.76% de los pacientes utilizaron plasmaféresis y el 19.23% rituximab. Cuatro pacientes combinaron plasmaféresis con rituximab, todos en caso de EUVAS severo con compromiso renal y/o pulmonar (Tabla 6).

Luego de la inducción, 16 pacientes (61.54%) lograron la remisión de la enfermedad, teniendo mejores respuestas las GPA y MPA en comparación con el resto (Tabla 7).

De los 18 pacientes con afectación renal, el 61.11% requirió diálisis aguda durante la inducción, 7 (38.89%) diálisis crónica, de estos últimos, el 42.87% realizó trasplante renal; 4 pacientes (18.18%) fallecieron luego de la inducción, 3 de estos por actividad de la enfermedad y uno por complicaciones infecciosas.

Veintidós pacientes recibieron terapia de mantenimiento, 16 de los cuales habían logrado remisión; entre estos, el 100% utilizó glucocorticoides vía oral, y el ahorrador de esteroides más frecuente fue la ciclofosfamida. La mitad de los pacientes que ingresaron en remisión tras el mantenimiento experimentaron recaída de la enfermedad en tiempo variable. La recaída más frecuente fue la pulmonar y la rinosinusal; solo dos pacientes presentaron recaída renal. El 62.5% de los pacientes que recayeron utilizaron rituximab de rescate logrando la remisión en el 60% de los casos.

En forma global, el 50% de los pacientes que ingresaron al estudio lograron la remisión, el 61.53% luego de la inducción inicial y el resto luego del tratamiento de la recaída.

La mortalidad global fue del 15.38%, ocurriendo la misma durante la inducción inicial, no reportándose eventos durante la remisión o recaída.

Discusión

Se presentó una serie de 26 pacientes con diagnóstico de vasculitis asociadas a ANCA. La vasculitis más frecuente fue la GPA concordante con la literatura, seguida por la MPA y la VLR1-7. Se observó menor prevalencia de MPA de lo reportado en series americanas y europeas, con un porcentaje intermedio con respecto a los estudios publicados en Argentina18-22. La distribución de EGPA fue similar, siendo la vasculitis ANCA menos frecuente18-22.

La edad al diagnóstico de las series publicadas varía en función de la región y la distribución de los subtipos de vasculitis ANCA, aunque con un rango de edad medio de 55 a 74 años, a excepción de la EGPA en el cual el rango de edad desciende aproximadamente 10 años6. La edad promedio al diagnóstico en nuestra serie fue de 3 años menor a lo reportado en estudios europeos pero similar a lo publicado en Argentina6-22. En el subanálisis de edad por subtipo de vasculitis no hubo diferencias a lo reportado, a excepción de la EGPA con una edad promedio 10 años mayor al diagnóstico.

La distribución por género, si se considera el global de las vasculitis ANCA, fue similar a lo publicado en distintas series, a excepción de la GPA en donde el ratio se invierte con 64% de hombres afectados18-26.

Se ha demostrado cierta predisposición genética de HLA-DP para PR3 y HLA-DQ para MPO, lo que avala que son síndromes autoinmunes distintos y posiblemente gatillados por factores externos27,28.

Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo limitarse solo al riñón o comprometer la vía aérea superior, los pulmones, la piel entre otros órganos29-37. El compromiso renal ocurre en el 70% de los pacientes y se suele manifestar como una glomerulonefritis rápidamente progresiva, pudiendo evolucionar en el 50-66% de los casos a insuficiencia renal crónica con un grado variable de ingreso a hemodiálisis crónica. El compromiso pulmonar se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes y puede variar desde cuadros clínicos con infiltrados pulmonares o nódulos hasta formas severas como fibrosis y hemorragia pulmonar8,31,38. Nuestro grupo ha publicado pacientes con formas de presentación infrecuentes33,34.

Las formas clínicas de inicio más frecuentes fueron las caracterizadas por compromiso renal, pulmonar y otorrinolaringológico, hecho que coincide con lo comunicado en la literatura8,25-41. Si bien el compromiso renal en forma global fue cercano al 70%, similar al de otras series, en el análisis de subgrupos evidenciamos menor compromiso a lo reportado en la GPA (54.54%) y mayor compromiso en la MPA (100%). La insuficiencia renal como manifestación inicial se observó en el 79% de los pacientes, requiriendo hemodiálisis en más de la mitad de los casos. Estas cifras son similares a las publicadas en Argentina y de mayor magnitud si se las compara con las europeas y americanas18,39-42; esto podría explicarse debido a la estrategia de búsqueda, en la cual se incorporaron en su mayoría, pacientes con requerimiento de internación, desviando la proporción hacia cuadros más severo. Lo anterior se ve reflejado en que la mitad de los pacientes con diálisis aguda requirieron continuar en forma crónica y más de la mitad de los anteriores fueron trasplantados por enfermedad refractaria43,44.

La proporción de afectación pulmón-riñón al inicio fue menor a lo comunicado, aunque durante el seguimiento las cifras fueron similares debido a las recaídas pulmonares de pacientes con compromiso renal31,45.

El compromiso pulmonar en la GPA fue del 54.54%, menor al reportado en la literatura, tanto en forma inicial como en el seguimiento39-45. En la MPA la frecuencia coincidió con el 30 a 50% de afectación reportada42-46. Clínicamente, la hemorragia alveolar fue la presentación más frecuente, siendo en la MPA del 33%, coincidente con lo publicado y en la GPA del 27%, cifra mayor a la comunicada47,48.

La presentación clínica inicial más común con respecto al compromiso del sistema nervioso periférico y al otorrinolaringológico fue la mononeuritis múltiple y la rinosinusitis respectivamente30,49. Se observó en comparación con la literatura menor compromiso oftalmológico y cutáneo, probablemente debido a la selección en su mayoría de pacientes internados, es decir formas más graves42. Es representación de lo antes mencionado el hecho de que solo 19% de los pacientes incluidos tuvieron una clasificación de EUVAS localizada o sistémica temprana. Con una media de BVAS por encima de lo reportado en otra serie Argentina20.

El estado de actividad define la condición clínica potencialmente reversible con tratamiento, motivo por el cual se cuenta con scores pronósticos que pueden diferenciar las manifestaciones clínicas debidas a la actividad de la enfermedad, así como aquellas secundarias al daño inducido por la misma patología o producidas por el tratamiento9.

El BVAS refleja actividad de la enfermedad sistémica en un momento dado y es útil para comparar el grado de actividad en pacientes bajo diferentes regímenes terapéuticos, así como para el seguimiento. Este método puntúa numéricamente los síntomas de 9 órganos o sistemas y valores de laboratorio, pudiendo obtener una puntuación máxima de 56 puntos10-12. Se considera respuesta al tratamiento, una disminución del BVAS del 50% con respecto al basal13.

La proporción de positividad de ANCA fue elevada, siendo negativos solo el 8% de los pacientes incluidos, hecho relacionado en parte con la mayor frecuencia en nuestra serie de GPA y por otro lado asociado a la estrategia de búsqueda.

La totalidad de los pacientes con afectación renal tuvieron biopsia orientativa hacia el subtipo de vasculitis, así como dos pacientes con compromiso ORL.

En este último año, luego de un importante trabajo de colaboración entre la American College of Rheumatology y la European Alliance of Associations for Rheumatology, han surgido los nuevos criterios clasificatorios para las vasculitis asociadas a ANCA29,50-52.

Se siguen estudiando biomarcadores con el objetivo de encontrar moléculas marcadoras genéricas de inflamación o títulos de ANCA que puedan reflejar fuertemente la actividad de la enfermedad o predecir futuros brotes en vasculitis asociadas a ANCA, lo que sigue siendo difícil de alcanzar53-63. Entre ellos, algunos prometedores son los niveles séricos de proteosoma 20S, el CD163 soluble en orina, el suPAR, pentraxina-3 y algunos más tradicionales que están mostrando alguna utilidad, como el índice de masa corporal y el ratio eritrosedimentación/PCR, entre otros55-63.

Desde la introducción de la ciclofosfamida y las altas dosis de corticoides, las vasculitis asociadas a ANCA se han transformado de una enfermedad que de 90% de mortalidad al año pasó a ser una enfermedad crónica con remisiones y recaídas29,64-66. Actualmente la mortalidad a 5 años es del 25% y la tasa de recaída del 50%. El tratamiento de inducción con ciclofosfamida y altas dosis de corticoides constituye la elección habitual en pacientes con enfermedad severa, considerando otras alternativas para enfermedades que no comprometan la vida. Azatioprina, micofenolato y metotrexato, junto con bajas dosis de corticoides, son principalmente utilizados para la terapia de mantenimiento14. La plasmaféresis asociada a la inmunosupresión se reserva para casos de gravedad, ya que demostró mejorar el compromiso renal. El uso de agentes biológicos como el rituximab surge como nueva terapia de tratamiento tanto para la fase de inducción o recaída, como para el mantenimiento de la enfermedad15-17. Desde el año 2010 es una opción en inducción o mantenimiento cada vez más atractiva debido a su perfil de seguridad29,64-69.

El tratamiento de inducción más común fue la combinación de corticoides en forma de pulsos asociados a ciclofosfamida endovenosa, debido en parte al compromiso clínico de la enfermedad, hecho que coincide con reportes argentinos18. La tasa de remisión inducida por este esquema fue del 50%, que es menor a la reportada, estimada en el seguimiento en 75%45,67,68. En cuanto a los corticoides en inducción se están reevaluando las dosis óptimas extrapolando lo que ocurre en el lupus eritematoso sistémico. Algunos trabajos recientes hablan de no dar dosis mayores de 30 mg en promedio y que estas serían similares a las de 60 mg (por un mecanismo de saturación de receptores) y con menos efectos adversos70-72.

Al igual que en la literatura, la indicación de plasmaféresis adicional al tratamiento de inducción fue en los casos de EUVAS severo o generalizado con compromiso renal73-75. Dos metaanálisis recientes mostraron que la plasmaféresis no cambió la mortalidad en esta enfermedad, pero sí disminuyó la progresión a enfermedad renal crónica, si bien a costa de un incremento importante de las infecciones76,77.

En las recaídas luego del tratamiento estándar, el rituximab fue el agente más utilizado con grados de remisión variable. En pacientes refractarios a esta droga están apareciendo nuevas posibilidades78.

El avacopan es un nuevo inhibidor competitivo oral de C5aR (factor de complemento). Datos recientes obtenidos en modelos animales y en humanos confirmaron su eficacia y seguridad en pacientes con vasculitis asociadas a ANCA, permitiendo un régimen libre de esteroides79-81.

La tasa de remisión de los pacientes con GPA fue mayor al 50% reportado, mientras que en la MPA fue similar al 70%39.

Aunque en nuestra serie predominaron cuadros graves de compromiso clínico, la mortalidad se situó en un valor intermedio del 8 al 20%42.

Es de destacar que sumado al daño que produce la enfermedad, la actividad inflamatoria se asocia con un alto riesgo de ciertos tipos de eventos cardiovasculares como sucede en múltiples enfermedades reumatológicas82.

El avance en los métodos de diagnóstico y tratamiento permitió el cambio del espectro de una enfermedad con alta mortalidad a una patología con alta morbilidad. Del análisis de nuestra serie se desprende que a pesar del compromiso clínico severo es posible reducir la mortalidad con los nuevos esquemas de tratamiento.

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Vasculitis asociadas a ANCA: análisis de 26 pacientes

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