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Artículo de Revisión

Lisencefalia: revisión teórica y hallazgos radiológicos

Adrián L Candido, Carlos A Rugilo, Adriana T García

Revista Fronteras en Medicina 2022;(02): 0121-0128 | Doi: 10.31954/RFEM/2022002/0121-0128


La lisencefalia es una enfermedad congénita de baja frecuencia que manifiesta anomalías durante el desarrollo embrionario del sistema nervioso central. Se produce por una alteración del proceso conocido como “migración neuronal” y presenta un desarrollo anormal de la morfología del cerebro. Esto resulta en un amplio espectro fenotípico donde la característica distintiva será la presencia de una corteza cerebral lisa, o bien con una notoria disminución de los plegamientos, giros y/o surcos que se generan habitualmente. En la actualidad, los avances en campos como la genética y la bioquímica han brindado un conocimiento más detallado de la secuencia de eventos necesarios para promover el neurodesarrollo normal. A partir del uso cada vez más frecuente neuroimágenes, en especial de la resonancia magnética (RM) en pacientes pediátricos con retraso en el desarrollo o con distintos tipos de epilepsia, se observa una mayor incidencia de patologías que también derivan de malformaciones del desarrollo cortical. Esto mismo provoca la necesidad de descartar este tipo de afecciones frente a pacientes con cuadros clínicos compatibles. Más aún cuando es cada vez más evidente que estas patologías se generan a partir de alteraciones cromosómicas/genéticas, y que por lo tanto requieren de un adecuado asesoramiento.


Palabras clave: lisencefalia, neurodesarrollo, migración neuronal, plegamiento cortical, genética.

Lissencephaly is an infrequent congenital disease that manifests neurodevelopmental abnormalities of the central nervous system (CNS). It takes place in the process known as “neuronal migration” and is characterized by abnormal development of the morphology of the brain, particularly of the structures derived from the forebrain. This results in a broad phenotypic spectrum where the distinctive feature will be the presence of a smooth cerebral cortex, from which the pathology takes its name, or with a marked decrease in the normal folds and grooves of the cortex.
Nowadays, advances in such fields as genetics and biochemistry have provided a detailed understanding of the sequence of events necessary to promote normal neurodevelopment. The increasing use of neuroimaging examinations, especially magnetic resonance imaging (MRI), in pediatric patients with delayed development or with different types of epilepsy, brought a higher incidence of pathologies that also derive from malformations of cortical development. Furthermore, there is a need to rule out these types of conditions in patients with compatible clinical features. Even more so when it begins to be increasingly evident that these types of pathologies are generated from chromosomal or genetic alterations, and therefore they require adequate counseling.


Keywords: lissencephaly, neurodevelopment, neuronal migration, cortical folding, genetics.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2022-04-13 | Aceptado 2022-05-27 | Publicado 2022-06-30


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET.

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Figura 1. Plegamiento de la placa neural y formación del tubo neural. A. En los extremos se encuent...

Figura 2. Esquema de la evolución temprana del SNC. Con el crecimiento del telencéfalo, los hemisf...

Figura 3. Plegamiento cortical. La teoría del plegamiento mecánico busca interpretar la generació...

Figura 4. Representación esquemática de la teoría de tensión axional que explica la girificació...

Figura 5. Corte sagital de resonancia magnética en secuencia T2. Nótese la superficie lisa de la c...

Figura 6. A, B, C y D. Serie de cortes axiales en secuencias de resonancia magnética ponderadas en ...

Introducción

El desarrollo embrionario del sistema nervioso central (SNC) es un proceso complejo. Para su estudio por lo general se lo divide en diferentes fases, semanas de gestación o cambios en la morfología del embrión, a fin de poder fragmentar cada paso realizado y poder analizar mejor la información. A medida que el avance de los campos de la bioingeniería y la genética permiten conocer el intercambio orquestado de información entre grupos de células pluripotenciales, parece ser cada vez más intrincada la división de estas fases y la clasificación de las patologías que comprometen cada una de ellas. Esta visión es contemporánea, no siempre se creyó que existe una maquinaria genética que determina de manera específica cómo se genera cada componente en particular de un ser humano. Previamente las respuestas a ciertas preguntas de la embriología encontraban soluciones que pueden parecer más sencillas, pero que han sido motivo de debate y estudio por varias décadas. Una amplia pregunta sigue siendo: ¿Cómo se forman los surcos y giros de la corteza cerebral?

Existen teorías que tienen puntos a favor y en contra; la búsqueda de la verdad es lo que motiva a la investigación de cada una de ellas. Es probable que la realidad sea una combinación de factores propuestos por las mismas o bien que el conocimiento tecnológico actual sea aún insuficiente.

La lisencefalia es un trastorno congénito poco frecuente en el cual se altera el desarrollo habitual de las circunvoluciones de la corteza cerebral. El cuadro clínico incluye: trastornos de la deglución, retardo en el crecimiento, espasmos musculares, convulsiones, retraso psicomotor, malformaciones faciales, de las manos, dedos o pies.

Se la clasifica actualmente dentro de un amplio espectro de malformaciones del desarrollo cortical que incluyen: proliferación o apoptosis glial y neuronal anormal, donde se encuentra la mayor parte de las microcefalias; trastornos de la migración neuronal, dentro de las cuales se encuentra la lisencefalia, y alteraciones del desarrollo posmigracional, como por ejemplo las polimicrogirias y las displasias corticales focales.

A la hora de estudiar estas patologías, es necesario revisar las etapas embriológicas del desarrollo del SNC, para así poder identificar el momento, fase o semana de la gestación donde se produce la alteración en cuestión. La identificación detallada de una anomalía puntual puede generar expectativas futuras para un tratamiento o mejorar el panorama con vistas de prevenirla. En el caso de la lisencefalia, cuando se refiere a la presentación clásica de la misma, el panorama actual interpreta que existe una alteración global de la etapa migración neuronal, proceso en el cual las células se trasladan desde su lugar de origen en el tubo neural, hacia su diferenciación posterior y localización final en la corteza cerebral1.

Neurodesarrollo embrionario

El tubo neural

La formación del tubo neural se inicia al principio de la tercera semana de la gestación, cuando comienza la proliferación de células ectodérmicas en la superficie del embrión. En el primer paso de este proceso se genera un engrosamiento de la capa ectodérmica, a partir de señales que se generan desde un grupo de células de mayor velocidad de reproducción, conocidas como el nódulo de Hensen. El nódulo de Hensen se forma en la línea media del ectodermo, siendo uno de los primeros indicios de simetría y lateralidad, y a su vez en uno de sus extremos, lo que definirá el polo cefálico. La denominada placa neural que constituirá posteriormente el tubo neural está conformada entonces por una superficie abundante en células ectodérmicas y el nódulo de Hensen. Este proceso de diferenciación de células ectodérmicas en células neurales primitivas y posteriormente en el tubo neural se conoce como neurulación y se da por medio de señales enviadas por parte del mesodermo dorsal y del endodermo faríngeo2.

A mediados de la tercera semana de la gestación se da el primer plegamiento conocido del tejido neural3. En este momento de la gestación la estructura encargada de realizarlo es la mencionada placa neural. Se producen dos fenómenos en simultáneo que permiten el plegamiento de placa neural hacia la formación del tubo neural. Por un lado, las porciones laterales de la placa neural se ensanchan y se elevan levemente, para posteriormente plegarse y aproximarse hacia la línea media. Por otra parte, las células del nódulo de Hensen ubicadas en la línea media comienzan su migración hacia ventral y posterior diferenciación en la estructura conocida como la notocorda (Figura 1).

Mientras se produce el cierre del tubo neural, se genera la separación del neuroectodermo, que formará el SNC, del ectodermo suprayacente, que en su mayoría serán células epidérmicas. Hasta hace relativamente poco tiempo se creía que el cierre del tubo neural se daba de manera cráneo caudal como si fuese el cierre de una cremallera. La evidencia más reciente, sugiere que el proceso de neurulación comienza por separado en dos o tres niveles diferentes de la placa neural, probablemente a partir de la interacción de protrusiones celulares (cilias) que se proyectan medialmente de la región dorsal de los pliegues de ambos lados de la placa neural. El reconocimiento y adhesión de estas células se da bajo la influencia de muchas moléculas. Esta información podría ser útil a la hora de definir ciertas malformaciones del neurodesarrollo tales como ciertos tipos de cefaloceles. El cierre del neuroporo anterior, extremo cefálico del tubo neural, se da alrededor del día 25 de la gestación, mientras que el neuroporo posterior se produce de dos a tres días después.

Vesículas cerebrales

Con el cierre del neuroporo anterior se forman tres vesículas debido a dilataciones de la cavidad central de la región ventral del tubo neural. Estas tres regiones se denominan prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. El rombencéfalo se encuentra separado del mesencéfalo por la flexura mesencefálica y a su vez se divide del resto de la médula cervical por la flexura cervical. Posteriormente se diferenciará en las estructuras que conforman el tronco del encéfalo y el cerebelo. En la quinta semana de la gestación el prosencéfalo se diferencia en una región anterior o telencéfalo y en una región posterior o diencéfalo. El diencéfalo se encargará del desarrollo de múltiples estructuras tales como el tálamo, hipotálamo, sustancia negra y las vesículas ópticas, mientras que el telencéfalo formará los hemisferios cerebrales.

Cada hemisferio cerebral está compuesto por una porción ventral gruesa llamada subpalio y una porción dorsal fina o palio, esta última localizada en la región del manto externo. El subpalio aparece primariamente como bultos de la pared basal ventricular, entre los ventrículos laterales y el tercer ventrículo y se lo conoce como zona germinal ventral. En esta localización se originan las interneuronas GABAérgicas (secretoras de ácido gamma-aminobutírico) de la corteza cerebral. Las células neuronales corticales glutamatérgicas (secretoras de glutamato) se originan en cambio de la pared de los ventrículos laterales, en la denominada zona ventricular o zona germinal dorsal. La proliferación celular comienza en la zona ventricular durante la séptima semana de gestación. Luego, en la octava semana comienza el proceso conocido como migración neuronal en el cual las primeras células localizadas en la zona ventricular comienzan a desplazarse hacia su localización final en el córtex cerebral.

Migración neuronal

El proceso de migración neuronal comienza con la elongación de las células de la zona ventricular con el núcleo desplazándose hacia el final de la célula a cierta distancia de la misma y posteriormente removiendo el contacto citoplasmático remanente con la superficie ventricular. Muchas de estas células reciben distintos tipos de señales que promueven su especialización en las denominadas células de la glía radial (CGR), las cuales son las encargadas de producir en última instancia la totalidad del espesor de los hemisferios cerebrales, desde la superficie ventricular hasta la piamadre. Las CGR son células madre que se dividen de manera asimétrica donde se generan células hijas que serán neuronas y glía. Con la expresión de distintos factores de transcripción se generan otros tipos de progenitores neuronales tales como las células precursoras intermedias (CPIs), células neuroepiteliales y las células precursoras cortas. Las CPIs también migran hacia la zona subventricular (ZSV) compuesta por una fina capa interna y una gruesa capa externa. Muchas de estas neuronas en vías de migración son característicamente multipolares lo que se cree les permite localizar adecuadamente cuál será el camino correspondiente que deberán seguir. Una vez establecido volverán a ser bipolares para luego utilizar las fibras alargadas de las CGR como guía hacia el córtex cerebral. Mientras que las células que se encuentran en las capas próximas a la zona ventricular se dividen asimétricamente en un solo precursor, las neuronas que componen las láminas intermedias o externas se dividen simétricamente en pares de neuronas que continúan su migración hacia el manto externo. Esto resulta en que el número de células de la corteza externa será ampliamente mayor que aquellas zonas más profundas. La cooperación de distintas familias de genes regula los procesos de proliferación celular, establecimiento de la polaridad celular en las neuronas jóvenes, despegamiento del epitelio inicial, adherencia hacia los fascículos guías, migración de cada neurona hacia su capa cortical correspondiente y su posición final en el córtex. Las neuronas progenitoras que se encuentran en las zonas germinales del palio y subpalio ya muestran desde el inicio distintos patrones de expresión de factores de transcripción que sugieren una programación genética temprana de la trayectoria migratoria de cada progenitor. Asimismo, una neurona en vías de migración a través de las fibras de una CGR puede intercambiar con otra adyacente varias veces en el proceso.

La corteza cerebral ya desarrollada completamente está compuesta por seis capas siendo la capa I la más externa en relación a la piamadre y la capa VI la más profunda adyacente a la sustancia blanca. Asimismo, durante el neurodesarrollo existe una séptima capa transitoria de localización profunda, que desaparece antes de llegar al término de la gestación y que tendría la función de coordinar la organización del resto de las capas. Al parecer, esta séptima capa representa una “zona de espera” donde las neuronas permanecen transitoriamente antes de migrar a su estrato correspondiente. La primera capa en desarrollarse es la capa 1, subyacente a la piamadre, sin embargo, el resto de las capas irán estableciéndose de adentro hacia afuera. De este modo la sexta capa será la primera en ubicarse en su sitio correspondiente, luego la quinta, continuando de esta manera hasta la segunda capa, última del proceso.

La posición final que ocupará cada neurona puede ser predecida por la secuencia de migración y desarrollo que presentan. Para esta etapa del proceso es necesario que la neurona en migración se desconecte de la CGR que estaba usando como guía. Para ello existen múltiples factores de transcripción, entre los cuales uno de ellos codifica una glicoproteína llamada relina. La importancia de la reelina es que se ve involucrada tanto del inicio de la migración cuando se produce el alejamiento de la zona ventricular, como de la separación final de la neurona migrante de las fibras de las CGR. La localización final de cada neurona, la tasa de replicación de determinada área, así como las funciones que cumplen cada una de ellas son factores que parecieran estar predeterminados desde etapas muy tempranas y que son fundamentales en la determinación de la morfología/fenotipo resultante.

Revisión de teorías

Plegamiento mecánico

Una de las teorías que trata de explicar la formación de los giros corticales es la denominada mechanical buckling (plegamiento mecánico) que busca explicar la formación de giros y surcos cerebrales a partir del crecimiento constante del cerebro, desproporcionado en relación con la bóveda craneana4. Esta teoría se preocupa por investigar variables de índole mecánico que puedan inducir el plegamiento de la sustancia gris, como por ejemplo la restricción geométrica de volumen, la rigidez que pueden tener un área de tejido y las tasas de crecimiento del mismo. Para el desarrollo de esta teoría se construyen modelos en los cuales se tiene en cuenta el crecimiento de la sustancia gris y blanca en un espacio determinado. Por un lado, la proliferación de neuronas corticales determina el espesor y la rigidez de un área de parénquima. A su vez, actualmente se acepta que dicha proliferación tiene distintas aristas, donde habrá grupos celulares que se replicarán simétrica o asimétricamente lo que también modifica las propiedades mecánicas del tejido 5. Por otra parte, también se genera el crecimiento axonal en la sustancia blanca, que por sí solo constituye una teoría independiente, y que también toma relevancia a la hora de evaluar diferentes factores mecánicos implicados en esta hipótesis. Es decir, el conjunto de fibras axonales subyacentes a la capa cortical, que también tienen cierto crecimiento, elongación o bien acortamiento, pueden influir sobre las fuerzas mecánicas resultantes6 (Figura 3).

Para que el plegamiento mecánico sea válido en su totalidad debe poder demostrar que tanto el crecimiento particular de la sustancia gris, el límite que establece la bóveda craneana y la modificación de la estructura axonal subyacente determinan la anatomía habitual de los giros de la corteza cerebral, que son casi idénticos en la población7.

Esta teoría se ve limitada debido a que la osificación (en primer lugar cartilaginosa) de la bóveda craneana fetal comienza en etapas avanzadas de la gestación. El tejido que recubre el cerebro del embrión está compuesto por ectodermo y mesénquima que son finas capas blandas que pueden acompañar el crecimiento cortical expansivo. Además, estudios experimentales en animales han demostrado que el plegamiento cortical puede ocurrir sin que existan constricciones externas. El rol observado del cráneo en este proceso fue el de aplanamiento de los giros mientras el cerebro va madurando luego de la fusión de los huesos craneales. Por otra parte, el análisis de la rigidez del tejido cerebral gestacional en términos matemáticos será relativo, debido a que son raros los estudios experimentales acerca de este tipo de características del mismo.

Sin embargo, hay trabajos que pueden arrojar ciertos datos de relevancia en cuestión. Las variaciones del espesor cortical, rigidez y crecimiento pueden generar variaciones del patrón en formación. Mientras que una corteza fina, de escasa rigidez y lento crecimiento permite un mayor plegamiento con la consecuente formación de un mayor número de giros, el aumento de su espesor con una textura más rígida y que presente un crecimiento más acelerado son observados en cortezas cerebrales con menor número de circunvoluciones, siendo cada una de ellas de mayor longitud. Se puede analizar entonces la morfología que se vinculan a estas variables, pero aún no explicaría por qué se originan modificaciones de las mismas en casos donde aparece una alteración patológica.

Tensión axonal

Esta teoría propone que la distribución de fibras axonales, el grado de agrupación en diferentes regiones del encéfalo, la longitud y el nivel de estiramiento de los mismos son factores que contribuyen al desarrollo del patrón final de giros y surcos de ambos hemisferios cerebrales8. Los axones que se encuentran bajo tensión traccionan las regiones del córtex que están fuertemente conectadas entre sí, llevando al plegamiento (Figura 4).

Actualmente existen esfuerzos volcados en representar modelos esquemáticos del crecimiento diferencial de la sustancia gris y blanca, donde es necesario el plegamiento del manto externo, para evaluar cuáles son las propiedades de las fibras axonales que se encuentran subyacentes. Algunas de las evidencias que apoyan esta teoría se basan en que los axones que existen en las áreas de alto plegamiento son rectos, cortos en longitud y conectan las paredes de los giros. Hay estudios experimentales que proponen que la densidad de fibras axonales agrupadas es mayor en el fondo de los giros que en el fondo de los surcos. Se propone que esta distribución espacial asimétrica tendría un rol determinante en el control de la localización de los giros y surcos9. La mayoría de los estudios experimentales que trabajan esta teoría coinciden en que si bien existe cierta correlación entre la distribución axonal y el patrón giral, los grupos de fibras no producen la inducción de la girificación, sino más bien poseen un rol de regulación. Por otra parte, hay estudios que afirman que la inducción del plegamiento cortical puede producirse antes de que existan conexiones axonales e incluso la remoción de las fibras axonales en etapas tempranas ha evidenciado un aumento en el número de pliegues de la región evaluada10,11.

Panorama actual

El desarrollo de estructuras que forman el cerebro es dependiente de la producción de señales químicas de las estructuras que lo rodean (En un primer momento el ectodermo, mesodermo y endodermo). Mediante estas señales químicas se estimulan áreas del ectodermo para diferenciarlas en células neuroectodérmicas, que serán el sustrato del SNC. El neuroectodermo es al mismo tiempo un receptor de señales, las cuales paulatinamente van otorgando mayor grado de especificidad a cada área del mismo en particular12. Se generan entonces distintas secciones o grupos de células que, a medida que vayan recibiendo diferentes tipos de señales vecinas, se desarrollarán en estructuras cada vez más complejas. Es decir, hay grupos de células o bien áreas de tejidos que seguirán lo que se conoce actualmente como un camino molecular2. Por otra parte, es necesario tener en cuenta que la formación de estructuras cerebrales depende de eventos que ocurren en simultáneo en muchas regiones. Existe un gran número de genes, muchos de ellos sin dilucidar aún, que por lo general a través de la producción de una proteína en particular cumplen con una función estructural o bien son emisores o receptores de señales. Resulta sencillo interpretar que una malformación específica es causada por un gen en particular, es decir una relación directa entre ambos. Sin embargo, hay malformaciones idénticas o bien muy similares entre sí que pueden ser causadas por muchos genes diferentes, por lo general cuando participan del mismo camino molecular.

Una gran familia de proteínas que tiene funciones en muchos caminos moleculares en diferentes etapas del neurodesarrollo son las actinas, los microtúbulos y las proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs: microtubule-associated proteins). Son esenciales a la hora de guíar el proceso de migración neuronal, así como el de nucleoquinesis, que se encarga de la translocación nuclear intracitoplasmática. Otras funciones incluyen el transporte de proteínas en el citoplasma y la orientación celular en la mitosis. La adecuada ejecución cualitativa y cuantitativa de cada uno de estos genes es fundamental en el desarrollo fenotípico final del individuo. La mayoría de las lisencefalias y patologías relacionadas con una migración neuronal defectuosa son el resultado de la mutación de algunas de estas proteínas. Algunos de los genes más involucrados en la generación de estas patologías son DCX (doblecortina), LIS1 (lisencefalia 1), NDE1 (proteína del neurodesarrollo 1) y TUB1A1 (alfa tubulina cadena A1). La severidad del patrón giral resultante se relaciona con el número de neuronas que han sufrido alguna mutación y con el grado de compromiso de dicha mutación13. Alrededor del 50% de los pacientes con lisencefalia presentan mutación del gen LIS1, algunos de ellos asociados a mutaciones del gen YWHAE que determinan alteraciones de los rasgos faciales comprendidas dentro del síndrome Miller-Dieker (frente prominente, nariz corta, mandíbula pequeña, entre otras). Las mutaciones del gen DCX están relacionadas con el cromosoma X y son pacientes hemicigotos hombres. La alteración del gen TUBA1A puede sugerirse en aquellos pacientes que se presenten como una lisencefalia clásica en asociación a microcefalia, anomalías del cuerpo calloso, hipotrofia cerebelosa, hipoplasia del tronco del encéfalo o ausencia del brazo anterior de la cápsula interna14.

La generación de giros y surcos de la anatomía habitual del cerebro impresiona estar cada vez más ligada a la correcta expresión de factores de transcripción que determinan coordenadas, migración a través del tiempo, proliferación y organización de las células que formarán parte de la sustancia gris y blanca15. La teoría que pareciera ser la más precisa actualmente se refiere a la expansión tangencial diferencial de la corteza cerebral. Hay áreas definidas del manto externo que crecen en mayor medida que la región adyacente. Esto genera un aumento de la presión tangencial llevando al plegamiento. Las coordenadas prefijadas, que existen a partir de la información genética donde se lleva a cabo la inducción de la proliferación, definen el patrón giral resultante.

Clasificación

Mientras el panorama del origen de la patología se abre cada vez más, a partir de los descubrimientos venideros en genética, se complejiza la tarea de clasificar estos trastornos. Un solo gen puede estar implicado en varias etapas distintas del neurodesarrollo, por ende, puede dar como resultados fenotipos variables. Esta es una de las dificultades que surgen a la hora de agrupar estos trastornos. Otro ejemplo es la variabilidad morfológica consecuente de cada uno de ellos.

El espectro de trastornos en los cuales está incluida la lisencefalia son las malformaciones del desarrollo cortical. La clasificación actual las divide en tres grandes grupos2:

  • Grupo I. Proliferación o apoptosis anormal de las células neuronales y gliales.
  • Grupo II. Migración neuronal anormal.
  • Grupo III. Desarrollo posmigracional anormal.

    A su vez, estos grandes grupos muestran varias subdivisiones que se mencionan a continuación:

    Grupo I:

    A. Disminución de la proliferación (espectro de las microcefalias).

    B. Disgenesias corticales sin neoplasias (p. ej.: displasias corticales focales, megalocefalias).

    C. Disgenesias corticales asociadas a neoplasias.

    Grupo II:

    A. Anomalías neuroependimales/heterotopías peri ventriculares.

    B. Migración anormal generalizada radial y tangencial. En este grupo se encuentran la lisencefalia clásica y sus variables.

    C. Migración anormal radial o tangencial tardía focalizada (p ej.: heterotopías subventriculares).

    Grupo III:

    A. Migración terminal anormal y defectos de la piamadre (espectro de las polimicrogirias).

    B. Disgenesias corticales secundarias a déficit meta bólicos.

    C. Displasias corticales focales debido a alteraciones tardías del desarrollo.

    D. Microcefalia de desarrollo posmigracional (previamente conocida como microcefalia posnatal).

    Por último, el Grupo IIB comprende:

  1. Predominio anterior, predominio posterior o lisencefalia difusa clásica y bandas de heterotopía subcortical (asociadas usualmente a mutaciones de la tubulina, actina o MAPs).
  2. Lisencefalia ligada al cromosoma X.
  3. Lisencefalia tipo RELN (reelina)
  4. Otras variantes de lisencefalia raramente caracterizadas

    Hallazgos radiológicos

    El término lisencefalia significa “cerebro liso” y se refiere a una disminución del desarrollo habitual de los surcos y giros de la corteza cerebral. Se denomina agiria o lisencefalia completa cuando existe ausencia de giros en la superficie del cerebro y se asocia a una corteza gruesa. Por otra parte, se utiliza el término paquigiria o lisencefalia incompleta cuando se observa la presencia de unos pocos giros corticales de amplia longitud, también asociado a un aumento del espesor cortical. Para hablar de agiria o paquigiria es necesario que el espesor del córtex cerebral se encuentre aumentado, de lo contrario, si estamos frente a un “cerebro liso” pero de espesor cortical habitual, se lo denomina simplificación del patrón giral. Algunos tipos de polimicrogirias pueden simular la morfología de la superficie cerebral de la paquigiria16. La diferencia entre ambas entidades radica en que los escasos surcos que se forman en la paquigiria son reconocibles en la anatomía habitual del cerebro, mientras que en la polimicrogiria los surcos que se generan son siempre anormales, pudiendo observarse irregularidades en la superficie debido a microgiros y microsurcos. La lisencefalia clásica presenta una corteza cerebral gruesa compuesta por cuatro capas:

  1. Una fina capa molecular adyacente a la piamadre.
  2. Una capa cortical externa.
  3. Una zona libre de células (cell-sparse zone, CSZ)
  4. Una gruesa capa cortical localizada profunda a la anterior.

    Hay que tener en cuenta que estas cuatro capas no siempre son visibles en su totalidad en estudios por imágenes. En pacientes con alteraciones de los genes LIS1 o TUBA1A, las áreas de agiria se presentan con mayor frecuencia en región parietooccipital, mientras que la presencia de áreas de paquigiria son más comunes en lóbulos frontal y temporal. Aquellos individuos que muestran menor compromiso de los lóbulos occipitales son sospechosos de poseer mutaciones del gen DCX, aunque si los mismos presentan microcefalia deben ser estudiados para mutaciones de actinas. Microscópicamente, en mutaciones del gen LIS1 se observa una corteza cerebral compuesta por una fina capa molecular externa compuesta por neuronas que normalmente se ubican en las capas 5 y 6, una capa molecular normal, una zona libre de células que contiene unas pocas neuronas que usualmente se encuentran en la capa 4, y una gruesa capa profunda formada por neuronas que se observan normalmente en las capas 2 y 3. En mutaciones del gen TUBA1A puede identificarse o no la zona libre de células.

    Para evidenciar la información, se presenta el caso de un paciente de sexo masculino de 15 años de edad, con antecedentes de lisencefalia congénita, cuadriparesia espástica, retraso cognitivo, epilepsia, osteoporosis y retraso de crecimiento. En cuanto al cuadro neurológico el paciente mostró atrofia muscular de cuatro miembros, falta de comunicación verbal, incontinencia de esfínteres, dependencia para las actividades cotidianas y convulsiones tónico clónicas. Se le realizó protocolo de estudio de cerebro por resonancia magnética bajo sedación con un equipo Philips Achieva de 1.5 T. El examen incluyó secuencias ponderadas en T1 y T2 en planos axiales, coronales y sagitales. Todas las imágenes del examen evidenciaron una corteza anormalmente gruesa, con una pérdida evidente de gran parte de los surcos de ambos hemisferios cerebrales, asociada a signos de dilatación del sistema ventricular supra- e infratentorial y ensanchamiento de las cisternas axiales de la base (Figura 5). Estos pacientes por lo general muestran conservación de las cisuras primarias como lo son las cisuras de Rolando y de Silvio. En este caso se observó además conservación del patrón giral en algunos sectores de los lóbulos temporal y occipital.

    Se trata de una paquigiria a predominio frontoparietal, con ligera conservación de los lóbulos temporal y occipital, y con tendencia a la fusión de los ganglios de la base (Figura 6). El fenotipo resultante de este paciente probablemente se deba a una combinación de factores, más que a la alteración de un solo gen, donde los más comprometidos aparentan corresponder a LIS1, TUBA1A y DCX.

    Conclusión

    El plegamiento cortical es un fenómeno complejo y necesario para el desarrollo de la morfología habitual del cerebro. Permite la presencia de una corteza de sustancia gris con una superficie y volumen de mayor envergadura que su continente. Este proceso tiene relevancia histórica dentro del reino animal, con el ser humano como uno de los seres vivos con mayor complejidad en torno al plegamiento del manto externo.

    La generación de las múltiples circunvoluciones características ha sido estudiada ampliamente durante las últimas décadas. Las primeras teorías se han basado en la importancia de los factores mecánicos del tejido cerebral en etapas embrionarias y, si bien no logran explicar en su totalidad la inducción de la morfología habitual, aún hoy son motivos de pruebas experimentales que buscan aprender el grado de determinación de los mismos durante el desarrollo.

    Los conocimientos en bioquímica y genética dilucidan cada vez más cuáles son los genes, los factores de transcripción y las proteínas implicadas en cada fase de la embriogénesis. Es posible asociar estos trastornos a un grado variable de alteraciones genéticas de acuerdo al fenotipo resultante de cada caso. Por lo tanto, frente a pacientes en los cuales exista sospecha de alguna de estas patologías, los métodos por imágenes como primera aproximación son una alternativa poco invasiva que pueden realizar un diagnóstico cada vez más certero. En muchos de estos pacientes será necesario el trabajo de equipos multidisciplinarios, tanto para el tratamiento, en la mayoría de los casos de carácter paliativo, como para el diagnóstico de cada presentación. El consejo genético hacia los padres, a partir de hallazgos encontrados en estudios imagenológicos es una práctica en aumento por lo que es recomendable realizarlos, siempre y cuando se dispongan de los recursos necesarios.

    Por último, todavía existen muchos espacios sin completar dentro del origen de la familia de estas patologías. En los próximos años quizás se encuentren otras variables que permitan no solo arribar al adecuado diagnóstico sino, también, encontrar posibilidades terapéuticas.

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    Autores

    Adrián L Candido
    Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Británico.
    Carlos A Rugilo
    Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Británico.
    Adriana T García
    Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Británico.

    Autor correspondencia

    Adrián L Candido
    Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Británico.

    Correo electrónico: adrian_candido@hotmail.com

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    Lisencefalia: revisión teórica y hallazgos radiológicos

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    Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2022 Num 02

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    Auspicios

    Titulo
    Lisencefalia: revisión teórica y hallazgos radiológicos

    Autores
    Adrián L Candido, Carlos A Rugilo, Adriana T García

    Publicación
    Revista Fronteras en Medicina

    Editor
    Hospital Británico de Buenos Aires

    Fecha de publicación
    2022-06-30

    Registro de propiedad intelectual
    © Hospital Británico de Buenos Aires

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