Figura 1. Diagrama de selección de pacientes.

Figura 2. Severidad al momento del debut.

Tabla 1. Clasificación de CAD según laboratorio inicial.

Figura 3. Severidad de CAD al momento del debut.

Tabla 2.

Introducción

La diabetes mellitus (DBT), comprende un grupo de alteraciones metabólicas caracterizadas por hiperglucemia crónica. La diabetes mellitus tipo 1 (DBT1) es debida a la destrucción autoinmune de las células β, que conduce a una deficiencia absoluta de insulina. La forma de presentación más común durante la infancia es la cetoacidosis diabética (CAD)1.

En el mundo existen 500.000 niños con diabetes y se calcula que cada año 80.000 niños desarrollan esta enfermedad. En Argentina, entre 5 y 10 niños de cada 100.000 desarrollan DBT1 por año. Si bien la edad de presentación más frecuente se encuentra en la pubertad, entre los 10 y los 11 años, actualmente se observa una tendencia a que se desarrolle a edades más tempranas, con un pico de incidencia en niños menores de 4 años1.

Según los criterios de la International Society for Pediatric and Adolescent diabetes (ISPAD), el diagnóstico de DBT 1 se basa en: síntomas cardinales asociados a hiperglucemia >200 mg/dl; glucemia en ayunas igual o superior a 126 mg/dl; prueba de tolerancia oral a la glucosa dos horas posteriores igual o superior a 200 mg/dl; HbA1c igual o superior a 6.5 mg/dl2.

La CAD es el resultado de un déficit absoluto o relativo de insulina. Es frecuente como forma de presentación de la DBT1, y en el diabético conocido por omisión de las dosis de insulina o en el contexto de una enfermedad aguda. Según la guía publicada en el año 2020 en el Hospital J.P. Garrahan, el diagnóstico de CAD se basa en criterios bioquímicos (glucemia, pH venoso, bicarbonato sérico, cetonemia o cetonuria). En base a los resultados de laboratorio, se clasifica en leve, moderada y severa3.

En el año 2020, con la aparición del virus SARS-CoV-2, se decretó aislamiento general de gran parte de la población mundial, el cual se declaró en Argentina en marzo del año 20204. Con el fin de disminuir la transmisión del virus, se tomaron medidas preventivas como la suspensión de procedimientos electivos o visitas no esenciales a los centros de salud. Se generaron así consultas tardías y por lo tanto diagnósticos avanzados de distintos tipos de patologías tanto en adultos como en niños.

Según reportes publicados en países como Finlandia, Alemania, Italia e Inglaterra, dicha medida habría generado un aumento en la frecuencia y en la severidad de los casos de DBT1 en los pacientes pediátricos5.

Debido a ello, como objetivo de estudio, decidimos describir la experiencia del Servicio de Pediatría del Hospital Británico de Buenos Aires respecto a la severidad y frecuencia del debut de DBT1 entre los períodos marzo 2018 a febrero 2020 (pre-pandemia) en relación con marzo 2020 a febrero 2022 (pandemia).

Materiales y métodos

Diseño: Se realizó un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo el cual fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico de Buenos Aires con registro N° 7170.

Población de estudio: Se incluyeron pacientes de ambos sexos, entre 0 y 16 años atendidos en el servicio de Pediatría del Hospital Británico de Buenos Aires durante el período marzo 2018 a febrero 2022 que cumplieron los criterios diagnósticos de debut de DBT1. Se utilizó como filtro de búsqueda resultados obtenidos a través del laboratorio central de la institución, con valores de glucemia >200 mg/dl, analizando a través de la historia clínica informatizada los pacientes con diagnóstico de DBT1. Se utilizaron como métodos de exclusión aquellos pacientes con diagnóstico previo al año 2018, pacientes con diagnóstico de DBT2 y/o hiperglucemias secundarias.

Se definió CAD a través de criterios bioquímicos: glucemia >200 mg/dl, pH venoso < 7,30 o bicarbonato sérico < 15 mEq/l, cetonemia (betahidroxibutirato en sangre mayor o igual a 3 mmol/l) o cetonuria moderada a severa2.

Variables de estudio: Se registraron, como datos demográficos, edad, género, período de debut, acceso a la consulta y antecedentes familiares de autoinmunidad obtenidos a través del interrogatorio dirigido. Se evaluaron las características clínicas al momento del debut y el área de internación se definió en base a los criterios de severidad según los resultados de laboratorio obtenidos al ingreso: leve: pH< 7.3 / bicarbonato 15-10; moderada: pH< 7.2 / bicarbonato 10-5; severa: pH< 7.1 / bicarbonato < 5. Durante la internación además se analizaron los siguientes datos analíticos, el perfil diabetológico (glucemia, pH, HbA1c, péptido C, anticuerpos anti islote pancreático, IFI sustrato; anticuerpo antiinsulina y anticuerpo anti ácido glutámico descarboxilasa) y el perfil tiroideo (TSH; T3 total; T4 total; T4 libre; anticuerpos antiperoxidasa; anticuerpos antitiroglobulina). Se realizó PCR-COVID-19 en hisopado de secreciones nasofaríngeas a todos los pacientes que debutaron durante el período de pandemia de marzo 2020 a febrero 2022.

Análisis de los datos. Con los datos recopilados tanto de historias clínicas electrónicas como de los resultados de laboratorio se creó una base de datos, la que posteriormente se utilizó para el procesamiento estadístico. Las variables categóricas se expresan como porcentajes y los valores numéricos como mediana y rango intercuartílico. Para comparar las diferencias en los grupos prepandemia y pandemia se usó la prueba exacta de Fisher y Mann Whitney. Se utilizó el software GraphPad Prism 8.0.2.

Resultados

Se registraron 104 pacientes con diagnóstico de hiperglucemia, 79 pacientes (76%) fueron excluidos del estudio por presentar hiperglucemia secundaria (pacientes oncológicos, posoperatorio de cirugías cardiovasculares, posoperatorio de otras cirugías y otras causas). Los restantes 25 pacientes (24%) con hiperglucemia tenían diagnóstico de DBT1, y de estos se excluyeron 6 por presentar diagnóstico de DBT1 previo a 2018 (Figura 1).

Se incluyeron 19 pacientes en el estudio, que fueron divididos en dos grupos según su fecha de debut. Aquellos que fueron diagnosticados en el período previo al aislamiento social obligatorio por COVID-19 (marzo 2018 a febrero 2020) conformaron el grupo A; y los que debutaron durante la pandemia por COVID-19 (marzo 2020 a febrero 2022), el grupo B.

El grupo A incluyó un total de 6 pacientes con igual cantidad entre ambos sexos y una mediana para la edad de 9 años. En el grupo B se incluyeron 13 pacientes, donde predominó el sexo masculino (69%) sobre el sexo femenino (32%) y la mediana de edad fue 8 años.

Se observó un aumento del doble de pacientes que debutaron durante el aislamiento por pandemia (grupo B) respecto de los pacientes del grupo prepandemia (grupo A) (13 vs. 6, respectivamente).

En cuanto al acceso a la consulta, en ambos grupos predominó la consulta inicial por guardia externa.

La presentación clínica de los pacientes se agrupó en síntomas cardinales (poliuria, polifagia, pérdida de peso y polidipsia), síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, vómitos), alteraciones hemodinámicas (shock, alteración del sensorio) y otros síntomas inespecíficos (astenia). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos, predominando los síntomas cardinales en la mayoría de los pacientes.

Según los resultados del laboratorio de ingreso, se definieron los criterios de severidad y el área de internación (Tabla 1).

En cuanto a la severidad al momento del debut, en el grupo A el 50% de los pacientes debutó con cetosis química, a diferencia del grupo B, que solo lo hizo el 23.07 %. Esto significa que el 76.9% de los pacientes que debutaron durante el aislamiento por COVID-19 lo hicieron con CAD. Teniendo en cuenta la clasificación, en el 30% de los pacientes fue leve, 40% moderado y 30% restante severa (Figuras 2 y 3).

Respecto de los parámetros de laboratorio, la mediana de glucemia al momento del debut fue de 447 mg/dl, sin encontrar diferencias significativas entre ambos grupos estudiados. Tampoco hallamos diferencias significativas referidas al valor de HbA1c (11.05 en el grupo A vs. 12.10 en el grupo B; p=0.25) (Tabla 2).

Como parte del screening de estos pacientes, se descartó la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune en el debut sin encontrar ningún paciente con este diagnóstico.

Solo 1 de los 13 pacientes del grupo B presentó PCR positiva para SARS-CoV-2 al momento del debut, sin representar esto un aumento de la gravedad clínica.

Discusión

Las restricciones a nivel internacional durante la pandemia por COVID-19 no solo produjeron un impacto sobre los pacientes con patologías crónicas, incluidos aquellos con DBT1, sino también en los pacientes recientemente diagnosticados6. Es conocido el paradigma del posible rol viral como factor desencadenante de la autoinmunidad en la DBT1. Muchos grupos a nivel mundial estudiaron el impacto de la pandemia en los debuts de DBT1 y postularon diferentes hipótesis para explicar lo sucedido7.

Un estudio retrospectivo publicado en Finlandia durante el 2021 analizó el ingreso a terapia intensiva de pacientes con diagnóstico de debut diabético durante 2020 y el posible rol del SARS-CoV-2 en la génesis de la patología; halló que la incidencia de pacientes que ingresaron a unidad de cuidados intensivos había aumentado de 2.89/100.000 personas por año durante el período 2016-2019 a 9.35/100.000 personas por año en el año 2020 (95%) (p< 0.001). No hallaron diferencias significativas con respecto al grado de acidosis o hiperosmolaridad con el resto de los períodos. Se realizó PCR SARS-CoV-2 al 35% de los pacientes, todos los cuales resultaron negativos.

En forma similar, en un estudio multicéntrico publicado en el Reino Unido8 en el año 2020 se analizaron pacientes pediátricos con debut diabético y diagnóstico de CAD durante la pandemia, se observaron aumentos del 80% de pacientes con debut de DBT1 y del 70% de CAD. Este grupo postuló la teoría de la posible afinidad del coronavirus con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) a nivel pancreático y demostró de esta forma que la exposición a dicho virus podría precipitar o acelerar el inicio de DBT1.

Siguiendo esta línea, con el objetivo de evaluar la función pancreática en pacientes con diagnóstico de coronavirus, un estudio prospectivo publicado en España en el año 2022 incluyó a 89 pacientes con diagnóstico de SARS-CoV-2 y se analizaron muestras de sangre venosa para la determinación de parámetros bioquímicos compatibles con DBT19. En ningún paciente los niveles de HbA1c y de glucemia en ayunas cumplieron criterios de diabetes, aunque 5 pacientes presentaron valores de HbA1c≥5.7% y 6 pacientes valores alterados de glucemia en ayunas. Posiblemente fue en relación con su valor de IMC más que con la infección por SARS-CoV-2.

Contrario a lo analizado previamente, según estudio retrospectivo publicado en Alemania en el año 2020, no se hallaron diferencias significativas con respecto a la incidencia estimada para la pandemia (22.1%) en relación a la obtenida en el año 2019 (95%)10.

A través del estudio retrospectivo realizado en nuestra institución, en forma similar al estudio publicado en Finlandia y Reino Unido, se pudo constatar que durante la pandemia debutaron con DBT1 el doble de pacientes que en el período previo a la misma (68.4% vs. 31.5%). En lo que respecta a la severidad, durante el período previo al aislamiento se constató que el 50% de los pacientes incluidos en el estudio, debutaron con cetosis química (50%). Este resultado podría explicarse por la mayor facilidad del acceso a la consulta que presentan los pacientes de nuestra institución, quienes tienen nivel educativo medio y generalmente un seguimiento pediátrico cercano, logrando una consulta médica en emergencias rápida y orientada al posible diagnóstico del paciente frente a pautas de alarma advertidas por su médico de cabecera11. De lo contrario, durante la pandemia el 76.9% de los pacientes debutan con cetoacidosis.

Al igual que al resto de los autores, nos resulta difícil dilucidar la causa exacta de dicho incremento. Similar a un estudio publicado en España, múltiples factores medioambientales podrían estar involucrados: el aislamiento domiciliario, el sedentarismo que conllevó, la distorsión horaria con pérdida de ritmos sueño-vigilia, modificaciones en la dieta, estrés, consultas tardías a los centros de salud, entre otras, podrían ser algunas de las posibles causantes de dicho incremento durante la pandemia7.

Según el estudio de factores medioambientales de diabetes en pacientes jóvenes (TEDDY), publicado en el año 2018, la DBT1 es una patología de origen multifactorial, en la que pueden estar implicados factores genéticos, infecciosos (vacunas, virus, microbioma), dietarios, físicos, psicológicos y autoinmunes, como lo es su asociación con enfermedades como la celiaquía y de la tiroides. Incluso hoy en día se encuentran en investigación nuevas hipótesis que podrían relacionar la exposición a distintos tóxicos con el inicio de la afectación autoinmune frente a las células pancreáticas y de esta forma facilitar el progreso hacia una DBT112.

Así como se ha podido comprobar durante otros eventos catastróficos, según un estudio publicado en Alemania en el año 2020 durante la aparición del SARS-COV 2, el distanciamiento social afectó biológica, económica, psicológica y socialmente a la población mundial13. El cierre de escuelas y jardines de infantes generó situaciones de estrés para niños y adolescentes, quitando la posibilidad de socializar o realizar actividades recreativas. Dichas medidas restrictivas disminuyeron la transmisión de virus y bacterias en pacientes pediátricos, entonces es una posibilidad, que el estrés haya estado involucrado como gatillo de DBT1 en la población infantil.

Si bien las infecciones forman parte de posibles desencadenantes de DBT1, de forma similar a los estudios mencionados previamente, no encontramos relación directa con la infección por SARS-CoV-2 a pesar de ser Argentina el cuarto país con mayores casos en Latinoamérica en 202014-16.

Se deberá analizar a futuro, si al modificarse los factores medioambientales con la vuelta a rutinas previas una vez finalizada la cuarentena, se genera un impacto negativo en el número de CAD y debut de DBT1.

Aunque ante la apertura de escuelas la causa infecciosa podría nuevamente tener mayor relevancia como gatillante, con el agregado del nuevo virus SARS-CoV-2.

Se podría investigar si la incorporación de teleconsultas al sistema de salud privado servirá como una herramienta para mejorar el acceso y seguimiento de los pacientes y la pesquisa temprana de los síntomas cardinales de la diabetes.

Las características retrospectivas del estudio no permitieron la evaluación del estado emocional y psicológico de los pacientes al momento del debut.

El número de pacientes reclutados en el presente estudio pudo ser, además, una de las limitantes para el hallazgo de diferencias significativas en los pacientes con diagnóstico de DBT1 asociado al aislamiento por COVID-19. Sobre este punto, es importante destacar que no se cuenta en nuestro país con un registro nacional de diabetes, por lo que desconocemos la prevalencia de la condición. Aun así, dado que la mayoría de las variables analizadas son parámetros bioquímicos, no cabe el sesgo de interpretación ni de selección, haciendo válidos estos resultados.

Finalmente, podemos concluir que se halló un aumento en la frecuencia de DBT1 del doble durante la pandemia asociado a mayor severidad al momento del debut y que la CAD fue la forma más frecuente de presentación.

1. Fulvi S. En Argentina, entre 5 y 10 niños cada 100.000 desarrollan diabetes por año. www.garrahan.gov.ar, https://www.garrahan.gov.ar/noviembre-2017/noviembre/en-argentina-entre-5-y-10-ninos-cada-100-000-desarrollan-diabetes-por-año; (consultado el 2/09/2022).

2. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. ttps://www.ispad.org/page/ISPADGuidelines2018;(consultado el 11/09/2022).

3. Manejo Cetoacidosis diabética https://www.garrahan.gov.ar/images/intranet/guias_atencion/GAP_2020_-_MANEJO_CETOACIDOSIS_DIABETICA.pdf; (consultado el 2/09/2022).

4. https://www.boletinoficial.gob.ar/ Decreto 329/2020-EMERGENCIA PÚBLICA;(consultado el 11/08/2022).

5. Tittel SR, Rosenbauer J, Kamrath C, et al. DPV Initiative. Did the COVID-19 Lockdown Affect the Incidence of Pediatric Type 1 Diabetes in Germany? Diabetes Care 2020;43(11):e172-e173.

6. Salmi H, Heinonen S, Hästbacka J, et al. New-onset type 1 diabetes in Finnish children during the COVID-19 pandemic. Arch Dis Child 2022;107(2):180-5.

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16. Covid-19 en América Latina: el mapa que muestra la dimensión de la tragedia provocada por la pandemia en la región. https://www.bbc.com/mundo/noticias-57582845 (consultada el 16 de octubre de 2022)

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Estudio retrospectivo para describir la severidad al momento del debut de diabetes 1 en contexto de la pandemia por COVID-19 en el Hospital Británico de Buenos Aires

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