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Caso Clínico

Tratamiento con burosumab en osteomalacia oncogénica: a propósito de un caso

Natalia O Elías, Pablo Dezanzo, María Belén Zanchetta, Pablo Young, Glenda Ernst, Noelia Rella, Marina Curriá

Revista Fronteras en Medicina 2023;(01): 0042-0047 | DOI: 10.31954/RFEM/202301/0042-0047


La osteomalacia inducida por tumor es un síndrome paraneoplásico muy poco frecuente. Se debe a la sobreproducción del factor de crecimiento de fibroblástico 23 (FGF-23), con efectos profundos en la morbilidad del paciente. Los síntomas son inespecíficos, el hallazgo bioquímico más frecuente es la hipofosfatemia. Los tumores mesenquimales fosfatúricos son la causa subyacente más frecuente. Se han descripto hasta la fecha menos de 1000 casos. La cirugía es el tratamiento de elección; varios tratamientos médicos ahora están disponibles en caso de incapacidad para localizar el tumor o en caso de resección incompleta. Presentamos un caso secundario a hemangiopericitoma que presentó recaída luego de la cirugía inicial por lo que recibió tratamiento con burosumab.


Palabras clave: osteomalacia, hemangiopericitoma, hipofosfatemia, burosumab.

Tumour-induced osteomalacia is a very rare paraneoplastic syndrome. It is due to overproduction of fibroblast growth factor 23 (FGF-23), with profound effects on patient morbidity. The symptoms are non-specific, the most frequent biochemical finding is hypophosphatemia. Phosphaturic mesenchymal tumours are the most common underlying cause. Fewer than 1000 cases have been described to date. Surgery is the treatment of choice; various medical treatments are now available in case of inability to locate the tumour or in case of incomplete resection. We present a case secondary to hemangiopericytoma that relapsed after the initial surgery, for which he received treatment with burosumab.


Keywords: osteomalacia, hemangiopericytoma, hypophosphatemia, burosumab.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2022-12-21 | Aceptado 2023-02-11 | Publicado 2023-07-31


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET.

Licencia Creative Commons
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Tabla 1. Laboratorio al ingreso.

Tabla 2. Laboratorio a los dos años.

Tabla 3. Laboratorio posterior a la aplicación de burosumab.

Figura 1. Centellograma óseo.

Figura 2. Resonancia nuclear magnética

Figura 3. Tomografia axial computarizada.

Figura 4. Xtreme CT de la región distal del radio y de la tibia.

Figura 5. Histología: tumor mesenquimático fosfatúrico. Proliferación fusocelular de bajo grado...

Introducción

La osteomalacia inducida por tumor (OIT), también conocida como osteomalacia oncogénica (OO), es un síndrome paraneoplásico muy poco frecuente y se debe a la sobreproducción del factor de crecimiento de fibroblástico 23 (FGF-23), con efectos profundos en la morbilidad del paciente1-9. Aunque McCrance describió el primer caso en 1947, Prader y cols. fueron los primeros en reconocer la asociación causal del síndrome en 195910,11. Es una enfermedad subdiagnosticada, cuya clave es la sospecha para su manejo oportuno. Los síntomas son inespecíficos, por lo cual es difícil llegar al diagnóstico. Las características bioquímicas de la OIT están representadas por hipofosfatemia, niveles elevados o inapropiadamente normales de FGF-23 y 1.25-dihidroxivitamina D [1.25(OH)2D] circulante normal baja a baja. Los tumores mesenquimales fosfatúricos son la causa subyacente más frecuente. Se han descripto hasta la fecha menos de 1000 casos en la literatura12-15. Ahora hay evidencia de que los genes de fusión FN1-FGFR1 y FN1-FGF1 están presentes en aproximadamente la mitad de los tumores que causan este síndrome. Los tumores que causan este cuadro son pequeños y crecen lentamente. Pueden ocurrir en cualquier parte de la economía de la cabeza a los pies con una prevalencia similar en los tejidos blandos y los huesos. La tomografía con emisión de positrones (PET/CT) con Ga68-DOTANOC tiene la mejor sensibilidad para su localización. La cirugía es el tratamiento de elección; varios tratamientos médicos ahora están disponibles en caso de incapacidad para localizar el tumor o en caso de resección incompleta como por ejemplo el burosumab un anti-FGF-23. Presentamos un caso secundario a hemangiopericitoma que presentó recaída luego de la cirugía inicial, por lo que recibió tratamiento con burosumab.

Caso clínico

Mujer de 52 años, con antecedentes de fatiga, debilidad, dolor óseo severo de 3 años de evolución en cadera derecha, con dificultad para caminar y postración. Presentó como antecedentes personales hipertiroidismo por adenoma folicular tiroideo, por lo que se realizó hemitiroidectomía izquierda. No refirió antecedentes de hipofosfatemia familiar.

La analítica de ingreso se muestra en la Tabla 1. Intercurrió con hipofosfatemia crítica e hiperfosfaturia, por lo que recibió aporte parenteral de fósforo. Posteriormente, se indicó fósforo vía oral y calcitriol. Se solicitaron radiografías de tórax, pelvis y ambas rodillas, las cuales mostraron intensa osteopenia y fracturas de ambos platillos tibiales y escápula derecha. El centellograma óseo (Figura 1) reveló un incremento en la captación lineal en omoplato izquierdo, en forma irregular en acetábulo derecho, articulaciones condrocostales, ambos platillos tibiales y en el sacro, todos hallazgos compatibles con osteopatía metabólica.

En la resonancia nuclear magnética (RMN) y la tomografía computarizada (TC) se observó una lesión expansiva que compromete el hueso ilíaco derecho (Figuras 2 y 3), por lo que se realizó una embolización, curetaje y biopsia, que fue compatible con un hemangiopericitoma (tumor mesenquimático fosfatúrico). Luego del procedimiento, normalizó la fosfatemia, mejoró clínicamente, aumentó la densidad mineral ósea (DMO), dejando de requerir suplemento de fosfato durante 1 año.

A los 3 años volvió a la consulta refiriendo dolores óseos en piernas y costillas. Se constató hiperparatiroidismo, nuevamente hipofosfatemia, osteomalacia y una nueva fractura femoral izquierda que consolidó con suplemento de fosfato y calcitriol vía oral. El tumor fue evidenciable nuevamente en RNM coincidiendo con aumento de la captación en el centellograma con octreotide.

Se embolizó el tumor, sin respuesta, y la paciente se negó a reoperarse por lo que continuó con tratamiento médico.

Los análisis a los 2 años se ven en la Tabla 2. Con nueva imagen captante en glándula paratiroidea inferior izquierda se derivó a cirugía de cabeza y cuello. El diagnóstico anatomopatológico fue compatible con hiperplasia paratiroidea. Se realizó un nuevo centellograma con octreotide que mostró un aumento de la captación en el área ilíaca. El Xtreme CT de la región distal del radio y tibia reveló una alteración en la arquitectura de la zona trabecular y cortical (Figura 4).

Nuevamente rechazó la cirugía debido a los posibles riesgos, por lo que se indicó tratamiento con anticuerpos anti-FGF-23 a una dosis de 0.4 mg/kg (30 mg). El laboratorio posterior a la aplicación del anticuerpo anti-FGF-23 (burosumab) reveló en los valores que se ven en la Tabla 3.

La dosis de burosumab se incrementó a 0.8 mg/kg, con buena tolerancia y normalización de la fosfatemia sin nuevas fracturas.

Posteriormente, la paciente aceptó el tratamiento quirúrgico. Le realizaron hemipelvectomía derecha y la anatomía patológica (Figura 5) reveló un aspecto heterogéneo con zonas blanquecinas duras de aspecto escleroso, áreas parduscas y otras amarillentas. La resección incluyó el extremo proximal de fémur derecho que midió 4 x 3.5 x 3.5 cm. Los cortes histológicos mostraron compromiso óseo por tumor de células ahusadas relativamente uniformes, células con citoplasma vacuolado claro, ocasionales células gigantes tipo osteoclasto y rica vascularización representada por estructuras ectásicas con focos de hemorragia antigua. Hay trabéculas óseas neoformadas y signos de remodelación. La actividad mitótica es muy baja en las secciones analizadas (menos de 1 en 50 campos de alto poder). Márgenes quirúrgicos libres de lesión.

Persistió con hipofosfatemia posquirúrgicas, con fósforo 1.8 y valores de FGF-23 elevados: ELISA 8802.43 pg/ml (NR 0-134). Por ello se solicitó TC de tórax con contraste, que no mostró enfermedad, y un PET/CT Ga68-DOTANOC que evidenció recivida local de su enfermedad de base con captación de distribución heterogénea SUV máx 8.3, imágenes ganglionares derechas de arquitectura conservada, la de mayor tamaño de 13 mm, SUV máximo 3.0, y la de mayor avidez que mide 10 mm tiene un SUV máximo de 3.7.

Se indicó nuevo tratamiento con burosumab 50 mg con muy buena tolerancia, con una fosfatemia de 5,2 mg/dl a los 8 días. La paciente logra incorporarse y levantarse de la cama, mejora el dolor y la fuerza. Se indicó descender dosis de burosumab a 40 mg, fosfatemia a los 8 días de 4.4 mg/dl.

Se realizó nuevo PET/CT Ga68-DOTANOC que reflejó persistencia de la alteración morfológica pelviana derecha (hueso ilíaco, alerón sacro) con prótesis de cadera y elementos de fijación, observándose un aumento de la captación a nivel de la ceja acetabular posterior, SUV máx. 18.2 (previo 7.6), no visualizándose el foco adyacente al pubis. Actualmente se agregan nuevo foco hipercaptante adyacente al sector de articulación sacroilíaca, SUV máx. 7.6, y compromiso hipercaptante a nivel de ceja acetabular posterior derecha en relación a su enfermedad de base. Por su comportamiento molecular, la captación descripta a nivel sacroilíaco derecho se interpretó de naturaleza inflamatoria.

Actualmente se encuentra en plan de tratamiento radiante con intensidad moderada con el fin de reducir la lesión acetabular posterior derecha, preservando los órganos locorregionales y disminuyendo la toxicidad.

Discusión

A pesar de su baja incidencia, el progreso en el conocimiento de su patogénesis ha contribuido de manera importante al entendimiento de la homeostasis del fósforo corporal y a comprender mejor la amplia gama de trastornos hipofosfatémicos1-15.

Aunque la mayoría de pacientes con OIT son adultos mayores, el síndrome puede manifestarse a cualquier edad. La edad promedio al momento del diagnóstico es la sexta década de la vida con un rango entre 7 y 74 años. La duración promedio de los síntomas antes del diagnóstico oscila entre 2.5 meses y 19 años, con un promedio de 2.5 años. Usualmente se presenta con síntomas inespecíficos de larga evolución que incluyen dolor osteomuscular generalizado, debilidad muscular, fatiga y menos frecuentemente fracturas patológicas de huesos largos. En la mayoría de los casos el tumor subyacente no ha producido manifestaciones clínicas al momento de inicio de los síntomas. Los niños usualmente presentan rasgos clásicos de raquitismo como alteraciones en la marcha, retardo en el crecimiento y deformidades esqueléticas1-9.

Las alteraciones bioquímicas del trastorno incluyen bajas concentraciones de fósforo, fosfaturia secundaria a una reducción de la reabsorción tubular proximal de fosfato y unos bajos o inapropiados niveles normales de 1.25-dihidroxivitamina D, que deberían encontrarse altos como respuesta fisiológica compensadora a la hipofosfatemia. La PTH se encuentra elevada tan solo en un pequeño porcentaje de pacientes y la fosfatasa alcalina típicamente se encuentra aumentada. No es infrecuente observar otras alteraciones en la reabsorción tubular como glucosuria y aminociduria10-15.

El diagnóstico de la enfermedad es a menudo un reto dada la baja especificidad de las manifestaciones clínicas y requiere una cuidadosa evaluación con estudios de laboratorio e imágenes radiológicas. El rastreo metabólico debe incluir fósforo sérico en ayunas, calcemia, fosfatasa alcalina, PTH, creatinina e idealmente niveles de 1.25-dihidroxivitamina D. Además, deben evaluarse concentraciones en orina de fósforo, calcio, creatinina, glucosa y aminoácidos. Como la principal característica de la enfermedad es la alteración en la reabsorción de fosfato, el cociente reabsorción tubular máxima de fosfato/tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) debe ser calculado11.

Las alteraciones radiográficas incluyen osteopenia generalizada, seudofracturas, así como discos epifisiarios ensanchados en niños. En algunos casos, para confirmar el diagnóstico histológico, una biopsia de la cresta iliaca con tetraciclina doblemente marcada es obtenida para realizar estudios histomorfométricos de hueso.

La detección y localización del tumor desencadenante de OIT es obligatoria ya que la resección quirúrgica completa es curativa. Sin embargo, los tumores mesenquimales que la causan son generalmente pequeños, de crecimiento lento y se encuentran en sitios anatómicos poco frecuentes, por lo que las imágenes tradicionales usualmente no son de utilidad. La localización de este tipo de tumores debe realizarse, entonces, con técnicas que utilicen marcadores con afinidad por los receptores tumorales. La gammagrafía con octreótido-indio111 tiene mayor especificidad, se utiliza porque muchos de estos tumores expresan receptores para somatostatina. Debe incluir todo el cuerpo, de cráneo a pies completo, ya que a veces se excluyen porciones distales de cabeza y miembros inferiores donde se localizan muchos de estos tumores; asimismo, se ha descrito que la RNM corporal total y el PET/TC con flúor 18 (F18) unido a fluorodesoxiglucosa (FDG) son imágenes sensibles en el diagnóstico del tumor y deben ser utilizadas principalmente en región craneofacial y extremidades dada la mayor prevalencia de tumores mesenquimales en dichas localizaciones. El FDG-PET/CT es un método de alta sensibilidad, aunque con baja especificidad, sobre todo en pacientes que tienen muchas áreas de pseudofracturas o fracturas en curación, activas, o zonas líticas. En los últimos años se han incorporado el PET/CT Ga68-DOTANOC o el muestreo venoso de FGF-23 en zonas donde los estudios funcionales sugieren lesiones sospechosas. Siempre se realiza la confirmación anatómica con RNM o TC12-15.

Los genes que promueven la expresión de FGF-23 se encuentran aumentados en OIT. El efecto de inhibir el transporte de fósforo a través del epitelio tubular renal proximal ha sido demostrado in vitro, y la reducción del fósforo sérico y el incremento en la fracción excretada de fósforo han sido demostrados en ratones. Niveles de FGF-23 se han detectado tanto en pacientes con OIT como en pacientes con displasia fibrosa e hipofosfatemia ligada al cromosoma X; asimismo se han encontrado en insuficiencia renal y se correlacionan positivamente con la concentración de fosfato y creatinina sérica. Su valor diagnóstico en OIT se ha confirmado al encontrarse disminución en los niveles séricos con la resección del tumor. Se han comparado distintos métodos para evaluar la concentración sérica de FGF-23 en OIT. La mayor sensibilidad se encontró con la técnica de inmunoensayo de kainos, la cual detectó niveles de FGF-23 en el 86% de pacientes con OIT. Los pacientes cuyo tumor ha sido localizado tienen mayor probabilidad de presentar elevación sérica de FGF-23, lo cual podría obedecer a un incremento en la producción de FGF-23 proporcional al tamaño del tumor. En los casos en los cuales se ha localizado el tumor, la técnica de kainos tiene una sensibilidad del 100%. El hecho de que algunos pacientes no tengan elevado el FGF-23 podría indicar que existen limitaciones en los métodos disponibles para evaluar sus niveles séricos. Además, en algunos casos, el cuadro clínico puede no ser causado por aumento en FGF-23 y algunos tumores podrían expresar otras sustancias responsables de la osteomalacia y la excreción de fosfatos. Se han propuesto la sobreexpresión de una fosfoglicoproteína de la matriz extracelular denominada sFRP4 (grupo de las fosfatoninas y actúa al inhibir la vía Wnt), el factor de crecimiento fibroblástico 7 (FGF-7) y la fosfoglicoproteína de matriz extracelular (MEPE)13-15.

Como se ha dicho, los tumores descritos han sido de origen mesenquimal en la mayoría de los casos. Sin embargo, la presencia de zonas de Looser en radiografías de pacientes terminales con carcinomas derivados del tejido endo- y ectodérmico indica que la enfermedad puede ser secundaria a un amplio espectro de tumores. Esta conclusión la confirman los casos publicados en la literatura de casos secundarios a carcinoma (Ca) de mama, Ca de próstata, Ca renal de células claras, mieloma múltiple y leucemia linfoide crónica. Específicamente, en relación con el cáncer de mama se ha publicado en la literatura la ocurrencia de osteomalacia en pacientes con displasia fibrosa ósea, neurofibromatosis y el síndrome de nevus sebáceo lineal, que podría asimismo ser considerado como inducido por tumor, a pesar de que una relación de causalidad sea difícil de comprobar al tratarse de patologías de difícil tratamiento quirúrgico, dado el compromiso extenso de la superficie corporal.

Los tumores mesenquimales asociados con OIT son angioma esclerosante, angiofibroma benigno, hemangiopericitoma como en nuestro caso, condrosarcoma, tumor mesenquimal primitivo, tumor de partes blandas similar a condroma y el tumor de células gigantes óseo. En la mayoría de los casos son pequeños, indolentes y difíciles de localizar. Aunque se han encontrado en diferentes regiones anatómicas incluyendo nasofaringe, senos paranasales y la ingle, su localización más frecuente son las extremidades, sobre todo miembros inferiores y el esqueleto apendicular.

El tratamiento definitivo de la enfermedad es la resección quirúrgica del tumor. Esto produce rápidamente corrección de las alteraciones bioquímicas (5-10 días después de la cirugía) características y remineralización ósea. Sin embargo, incluso después de llegar al diagnóstico de OIT, en algunas ocasiones el tumor no se logra identificar o es imposible de resecar, por lo cual se hace necesario el manejo médico de la entidad. La extirpación tumoral con un margen amplio y el seguimiento son imprescindibles10-15.

Las publicaciones recientes en nuestro país destacan las principales características de estos tumores: la demora diagnóstica, la difícil localización y la curación tras su extirpación2-9. La mayoría de los casos publicados han aparecido en los últimos 10 años, lo que señala que la entidad probablemente haya sido subdiagnosticada anteriormente y que difundir criterios uniformes para su reconocimiento favorecería su diagnóstico.

A pesar de que la forma oncogénica es una causa infrecuente de osteomalacia, considerando la curación del cuadro tras la resección del tumor, importa tenerla presente y realizar un análisis completo del metabolismo fosfocálcico ante la mínima sospecha de enfermedad metabólica ósea y/o la presencia de dolor óseo, debilidad muscular con dificultad de la deambulación y fracturas múltiples. Son también importantes una búsqueda consciente y escalonada del tumor, su extirpación amplia y el seguimiento.

El tratamiento actual de OIT incluye el reemplazo del fósforo para equiparar las pérdidas renales y la administración de calcitriol para compensar la insuficiente producción renal de 1,25(OH)2D y elevar la reabsorción gastrointestinal y tubular de fósforo. Usualmente las dosis utilizadas son 2 g/día de fósforo y 1-3 µg de calcitriol. En algunos casos la administración única de calcitriol puede mejorar las anormalidades bioquímicas de la OIT y curar la osteomalacia. Los objetivos terapéuticos son mejorar los síntomas, mantener los niveles séricos de fósforo en ayunas en un rango normal bajo, normalizar la fosfatasa alcalina y controlar el hiperparatiroidismo secundario sin inducir hipercalcemia o hipercalciuria.

Es necesario monitorizar las posibles complicaciones de las altas dosis de calcitriol y fósforo, como hipercalcemia, nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Asimismo se debe monitorizar la función paratiroidea y los niveles de fósforo (solo o encombinación con vitamina D) ya que esta puede estimular la función paratiroidea y eventualmente producir autonomía (hiperparatiroidismo terciario). Se recomienda monitorizar la eficacia y seguridad del tratamiento con calcio urinario y sérico, fósforosérico, función renal y PTH cada tres meses.

Se ha sugerido también la terapia con octreotide como tratamiento alternativo para OIT, debido a que algunos de los tumores, como se mencionó previamente, presentan receptores de somatostatina y su uso se fundamenta en la inhibición de la secreción hormonal y la regulación del metabolismo del fósforo. La terapia con octreotide normaliza el perfil bioquímico y mejora la sintomatología producida por OIT.

Recientemente ha aparecido el burosumab como alternativa en pacientes con resección incompleta de la neoplasia. Administrado mediante una inyección subcutánea, este novedoso tratamiento es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano que se une a FGF-23 e inhibe su actividad, restaurando la homeostasis del fosfato. Su eficacia y su seguridad se han demostrado en dos ensayos clínicos de fase II publicados16,17.

En el caso de nuestra paciente, un tumor grande, pélvico que recidivó tras la cirugía y se utilizó burosumab, se operó y persistió a pesar de la hemipelvectomía por lo que recibió nuevamente este tratamiento para mantener la fosfatemia dentro de los parámetros normales, evitar nuevas fracturas, además de mejorar la fuerza muscular.

Remarcamos la importancia de la sospecha diagnóstica, para su diagnóstcio temprano y disminución de la morbilidad.

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Autores

Natalia O Elías
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Británico.
Pablo Dezanzo
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Británico.
María Belén Zanchetta
Instituto de Diagnóstico e Investigaciones Metabólicas. Hospital Británico.
Pablo Young
Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico.
Glenda Ernst
Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico.
Noelia Rella
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Británico.
Marina Curriá
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Británico.

Autor correspondencia

Natalia O Elías
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Británico.

Correo electrónico: nataliaelias24@yahoo.com.ar

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Auspicios

Titulo
Tratamiento con burosumab en osteomalacia oncogénica: a propósito de un caso

Autores
Natalia O Elías, Pablo Dezanzo, María Belén Zanchetta, Pablo Young, Glenda Ernst, Noelia Rella, Marina Curriá

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2023-07-31

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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