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Ateneo Anatomoclí­nico

Síndrome urémico hemolítico atípico asociado a déficit de cobalamina

Mariana Ursino, Liliana Borda, José Díaz, Matías Monkowski, Mariano Forrester, Martín Calvo, Adriana García, Belén Virasolo, Hernán Trimarchi

Revista Fronteras en Medicina 2024;(01): 0059-0061 | DOI: 10.31954/RFEM/202401/0059-0061


Se presenta una mujer de 19 años con nefritis lúpica clase IV diagnosticada en el 2017. Realizó tratamiento con ciclofosfamida y esteroides. En 2020 por progresión de la enfermedad renal requirió inicio de hemodiálisis. Presentó hemorragia digestiva 3 años posteriores en 2 oportunidades, siendo la primera tratada como enteritis lúpica por hallazgos tomográficos, recibió tratamiento con corticoides y rituximab, y en la segunda se realizó videoendoscopia digestiva baja con resultados vinculables a fenómenos de tipo isquémico asociados a microangiopatía trombótica, por lo que requirió tratamiento con plasmaféresis y posteriormente eculizumab con estabilidad hemodinámica y mejoría de la sintomatología. Se realizó secuenciación de exoma completo en genes asociados a síndrome urémico hemolítico atípico, donde se evidenció una variante de significado incierto para el gen MMACHC.


Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, microangiopatía trombótica, gen MMACHC.

We present a 19-year-old female patient with class IV lupus nephritis diagnosed in 2017. She was treated with cyclophosphamide and steroids. In 2020, due to progression of kidney disease, hemodialysis is required. He presented gastrointestinal bleeding 3 years later 2 occasions, the first being treated as lupus enteritis due to tomographic findings, he received treatment with corticosteroids and rituximab, and in the second, lower digestive video endoscopy was performed with results linked to ischemic-type phenomena associated with thrombotic microangiopathy. Therefore, he required treatment with plasmapheresis and eculizumab with improvement on symptoms and hemodynamic stability.Whole exome sequencing was performed using genes associated with atypical hemolytic uremic syndrome, where a variant of uncertain significance was evident for the MMACHC gene.


Keywords: systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, thrombotic microangiopathy, MMACHC gene.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2024-01-16 | Aceptado 2024-02-19 | Publicado 2024-03-29


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET.

Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Introducción

El síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) es una entidad caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia y deterioro de la función renal que puede caracterizarse por microhematuria y proteinuria hasta el fallo renal severo con requerimiento de reemplazo renal. A nivel anatomopatológico se caracteriza por lesión de la pared vascular con engrosamiento parietal, edema y desprendimiento de células endoteliales de la membrana basal. Presenta una incidencia del 0.5 a 1% por millón de habitantes en adultos, con un 5-25% de mortalidad, y el 50% desarrollan enfermedad renal crónica terminal1-10.

Caso clínico

Presentamos una mujer de 19 años con antecedentes de lupus eritematoso sistémico (LES) diagnosticado en 2017 en contexto de nefropatía lúpica clase IV por lo que recibió tratamiento con ciclofosfamida y corticoides en pulsos como inducción, quedando en mantenimiento con micofenolato mofetil 2 g diarios.

En 2020 por progresión de falla renal inició terapia de soporte renal, se aumentó dosis de corticoides y continuó con micofenolato mofetil, logrando suspender hemodiálisis. En septiembre de 2021 presentó recaída de LES con requerimiento de hemodiálisis; se realizó biopsia renal que informó nefritis lúpica proliferativa difusa clase IV, índice de actividad 18/24, índice de cronicidad 4/12. Recibió pulsos de corticoides, se suspendió micofenolato y continuó con meprednisona, con adecuada respuesta logrando suspender diálisis.

En abril 2022 presentó episodio de ileítis, se descartó reactivación de citomegalovirus, es interpretado de origen bacteriano por lo que recibió tratamiento antibiótico. Presentó deterioro de la función renal con requerimiento dialítico, se realizó nueva biopsia renal que informó nefritis lúpica proliferativa difusa clase IV, índice de actividad 14/24, índice de cronicidad 4/12, se decidió cambio de esquema inmunosupresor a tacrolimus y continuó con micofenolato.

En agosto de 2022 presentó episodio de dolor abdominal con nuevo cuadro de ileítis por lo que se realizó colonoscopia con biopsia que informó colitis crónica con leve actividad vinculable a toxicidad por micofenolato. Durante la internación presentó síndrome comicial en contexto de hipertensión arterial, con diagnóstico de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), se suspendió micofenolato y tacrolimus, evolucionó favorablemente. Cuatro meses después se realizó biopsia renal pronóstica que informó nefritis lúpica clase VI, continuando en hemodiálisis crónica trisemanal.

Se internó en marzo de 2023 por dolor abdominal y hemorragia digestiva, se realizó tomografía computarizada de abdomen y pelvis que informó áreas de ulceración de la mucosa intestinal y alteración del patrón mucoso, se interpretó como enteritis lúpica; recibió tratamiento con pulsos de corticoides y rituximab, continuando con corticoide vía oral. Un mes después, presentó nuevo episodio de hemorragia digestiva con descompensación hemodinámica y requerimiento transfusional. Se realizó colonoscopia, en donde se observaron úlceras en colon sigmoides, el estudio de anatomía patológica informó: inmunomarcación para Citomegalovirus negativa, microtrombos de fibrina en pequeños vasos sanguíneos, hallazgos vinculables a fenómenos de tipo isquémico asociados a microangiopatía trombótica. Se realizó laboratorio con parámetros para microangiopatía trombótica (MAT) (LDH, haptoglobina, hepatograma, ADAMTS 13 con actividad normal y anticuerpos negativos). Por alta sospecha de SUHa y no presentar mejoría clínica, inició plasmaféresis y eculizumab, evolucionando posteriormente de manera favorable, con resolución de hemorragia digestiva y estabilidad hemodinámica. Egresó con infusiones de eculizumab cada 14 días, sin nuevas intercurrencias hasta la actualidad.

Se realizó secuenciación de exoma completo en genes asociados a SUHa, donde se evidenció una variante de significado incierto para el gen MMACHC. Se realizó dosaje de homocisteína con valor elevado de 68 µmol/l por lo que se inició tratamiento con metilcobalamina 5000 µg vía oral cada 12 horas, y se realizó nuevo control de homocisteína 20 días posterior al inicio de tratamiento con descenso a 15 µmol/l.

Discusión

La MAT es una entidad que se caracteriza por la presencia de anemia hemolítica microangiopática con resultado de prueba de Coombs negativo, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada y haptoglobina disminuida (por tratarse de una hemólisis intravascular); en el frotis de sangre periférica se observan esquistocitos y trombocitopenia por consumo de las mismas en la formación de los trombos y daño de órgano blanco.

Existen 2 entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SHU). La PTT se caracteriza por severa deficiencia de la actividad de ADAMTS13 (A Disintegrin and Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13). Los multímeros extragrandes del factor von Willebrand secretados por células endoteliales activadas no son cribados por ADAMTS13. La determinación de una actividad disminuida de ADAMTS13 (< 10%) en el plasma humano es sugestiva de PTT1-3.

El SUH puede ser causado por infecciones, bacterias productoras de toxina Shiga (STEC) como las cepas de Escherichia coli y Shigella disenteriae. Por otro lado, el SUHa se clasifica en primario y secundario. El primario se presenta por alteraciones genéticas o adquiridas frente a proteínas de vía alterna del complemento; el secundario está causado por tumores, fármacos, enfermedades autoinmunes, trasplantes, posparto, infecciones, déficit de cobalamina (presentando niveles de homocisteína aumentados).

La desregulación de la vía alterna del complemento causa daño endotelial, a través de una producción anómala del complejo de ataque de membrana (CAM) sobre la superficie celular, generando desequilibrio iónico que lleva a la apoptosis de la célula endotelial. Esta desregulación puede estar causada por alteraciones en los genes que codifican las proteínas reguladoras (CFH: factor H del complemento, CFI: factor I del complemento, o MCP: membrane cofactor protein) que confieren pérdida de función o en las proteínas activadoras (C3 o CFB, o factor B del complemento), proporcionando una ganancia de función y por autoanticuerpos frente a estas proteínas reguladoras (anticuerpos anti-FH) que bloquearían su acción4-7.

El trastorno fundamental del SHUa es un daño en las células del endotelio vascular. Este daño endotelial va a dar lugar a una activación de las plaquetas con la consecuente agregación plaquetaria y formación de trombos en la microcirculación. La anemia hemolítica tendrá lugar cuando los hematíes atraviesen estos trombos plaquetarios y se rompan, transformándose en esquistocitos. En el SHUa secundario, la causa del daño endotelial también puede estar mediada por el complemento. Si bien en algunas de estas entidades no es del todo conocido el mecanismo por el cual se produce el daño endotelial, la respuesta positiva a bloqueantes de C5 (eculizumab) apoya que una desregulación de la vía alterna del complemento está participando en dicho daño.

También existen formas de SHUa secundario en las que no hay ninguna participación del complemento como en el asociado a mutaciones en el gen MMACHC (methylmalonic aciduria and homocystinuria), que da lugar a SHU asociado a hipertensión pulmonar7-10.

El gen MMACHC fue identificado en 2006 y está ubicado en el cromosoma 1p34 y contiene solo cuatro exones codificantes. El ADN complementario (ADNc) tiene un marco de lectura abierto de 846 pb que codifica una proteína de 282 aminoácidos con un peso molecular previsto de 31,7 kDa.

MMACHC constituye una enfermedad multisistémica que puede afectar casi cualquier sistema de órganos, incluido el riñón. Su mutación produce una deficiencia combinada de dos cofactores importantes: adenosilcobalamina (AdoCbl) y metilcobalamina (MeCbl). MeCbl es una l coenzima para la metionina sintasa (MTR; defectuosa en autosómico tipo de complementación cblG recesivo) requerido para la conversión de homocisteína en metionina en el citoplasma1.

Su mecanismo de daño endotelial es mediante la disminución óxido nítrico y producción de peróxidos que producen denudación en las células endoteliales, alterando la adhesividad plaquetaria y activando al factor XII y V. Los elevados niveles de homocisteína inhiben la trombomodulina que inhibe la activación de trombina con fibrinógeno10.

Este mecanismo lleva a la activación y agregación plaquetaria, generando trombos y daño en la luz vascular por un mecanismo similar al producido por desregulación de vía alterna del complemento

Conclusiones

El SHUa es un síndrome poco común causado por sobreactivación de la vía alterna del complemento. El diagnóstico temprano permite realizar tratamiento oportuno logrando la estabilización del paciente. Actualmente, eculizumab es la terapia más segura que permite interrumpir el tratamiento con plasmaféresis.

Una mutación asociada a la vitamina B12 e hiperhomocisteinemia podría ser una causa adicional de daño endotelial y MAT. En el caso que describimos, ante la presencia de enfermedad renal crónica estadio V y microangiopatía trombótica intestinal, asociado a alteración genética de poca prevalencia, consideramos que podríamos estar frente a un caso de mutación en la que actualmente no está descrita la asociación con SUH atípico. Estos hallazgos también podrían explicar la respuesta parcial a los esquemas inmunosupresores utilizados durante las complicaciones que presentó la paciente.

La realización de estudios genéticos en pacientes en los que se presenta respuesta parcial a diferentes regímenes inmunosupresores debería ser mandatoria; con esto se podrían evitar las complicaciones derivadas del tratamiento inmunosupresor y ayudaría a predecir la no recurrencia en el trasplante renal. La mutación en el gen MMACHC parece ser una causa rara de SUHa, consideramos importante la publicación de casos en los que se presentan alteraciones genéticas no asociadas previamente a alguna enfermedad, con el fin de cambiar la clasificación de algunas mutaciones de “significado incierto” a “patógenas”.

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  10. Cavero T, Trujillo H, Praga Terente M. Síndrome Hemolítico Urémico. Nefrología al día. En: https://www.nefrologiaaldia.org/es-articulo-sindrome-hemolitico-uremico-628; (consultado 2/11/23).

Autores

Mariana Ursino
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Liliana Borda
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.
José Díaz
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Matías Monkowski
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Mariano Forrester
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Martín Calvo
Servicio de Imágenes, Hospital Británico de Buenos Aires.
Adriana García
Servicio de Imágenes, Hospital Británico de Buenos Aires.
Belén Virasolo
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Hernán Trimarchi
Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires.

Autor correspondencia


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Revista Fronteras en Medicina
Número 01 | Volumen 19 | Año 2024

Titulo
Síndrome urémico hemolítico atípico asociado a déficit de cobalamina

Autores
Mariana Ursino, Liliana Borda, José Díaz, Matías Monkowski, Mariano Forrester, Martín Calvo, Adriana García, Belén Virasolo, Hernán Trimarchi

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2024-03-29

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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