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Caminos crí­ticos

¿Cómo manejar el tratamiento anticoagulante en caso de sangrados?

Federico Jorge Bottaro, José Ceresetto

Revista Fronteras en Medicina 2024;(03): 0197-0202 | DOI: 10.31954/RFEM/202403/0197-0202


Este artículo no contiene resumen

Este artículo no contiene abstract




Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2024-07-21 | Aceptado 2024-08-13 | Publicado 2024-09-30


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET.

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Figura 1. Algoritmo para la toma de decisiones en el manejo de complicaciones hemorrágicas en pacie...

Figura 2. Algoritmo toma de decisiones en selección de dosis de andexanet-alfa.

Tabla 1. Sitios de sangrado considerados críticos de estar presentes.

Tabla 2. Selección de dosis de andexanet-alfa para inhibidores directos del FXa.

Tabla 3. Dosis de reversores de inhibidores del FXa específicos e inespecíficos.

La complicación más temida del tratamiento anticoagulante es el sangrado. La incidencia varía acorde a la antigüedad del tratamiento, el tipo de agente anticoagulante y características propias del individuo (edad, deterioro de la función renal, comorbilidades). En la actualidad, las complicaciones hemorrágicas asociadas a tratamientos anticoagulantes son el principal motivo de consulta en servicios de emergencias por efectos secundarios a medicamentos1.

Se estima que la tasa de sangrado mayor dentro de los primeros 3 meses de iniciado el tratamiento es cercana a 7.2 eventos/100 pacientes-año de seguimiento, y 1.2 a 1.8 eventos/100 pacientes año en la fase de tratamiento extendido (>3 meses)1,2. Independientemente de la mortalidad del sangrado mayor vinculado a estos eventos (13.4% IC 95% 9.4-17.4%)1, hay que tener en cuenta que cada episodio de sangrado está asociado a un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos secundario a la suspensión del tratamiento anticoagulante y a la morbilidad de estos pacientes.

Caracterizar la severidad del sangrado en pacientes bajo tratamiento anticoagulante es crucial para adecuar la toma de decisiones dirigidas a restablecer la hemostasia, en caso de ser necesario, para preservar la vida y la funcionalidad de órganos vitales1. Esta evaluación implica una historia clínica detallada (antecedentes y factores de riesgo de sangrado), anamnesis del sangrado (estimar volumen, sitio y frecuencia), valoración del estado hemodinámico, medicación concomitante, hora de la ingesta de la última toma del tratamiento anticoagulante y análisis de laboratorio (función renal, hemograma con plaquetas, hepatograma). Los errores más comúnmente descriptos vinculados con complicaciones hemorrágicas en pacientes con anticoagulantes orales directos (ACOD) son: el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), uso inapropiado concomitante de inhibidores P2Y12 (clopidogrel), deterioro agudo de la función renal, y uso de dosis inapropiada del ACOD. Toda esta información debe trasladarse a la historia clínica del paciente, ya que es clave para la toma de decisiones clínicas en el contexto agudo como en el manejo posterior del evento hemorrágico.

El tiempo transcurrido desde la última toma del agente anticoagulante hasta su presentación en el Servicio de Emergencias es clave no solo para la interpretación de los resultados de pruebas de laboratorio, sino también para la toma de decisiones de reversión del efecto anticoagulante (ACO) en caso de estar indicado, y para la potencial implementación de medidas que disminuyan la absorción digestiva de restos de medicación anticoagulante ingerida mediante el uso de carbón activado a través de lavado gástrico (Figura 1). En este caso, hasta dentro de las 4 a 6 horas de tiempo transcurrido desde la última ingesta del ACO es posible usar 30 a 50 g de carbón activado mediante lavado gástrico con una sonda nasogástrica con el paciente ubicado en decúbito lateral izquierdo.

La valoración hemodinámica del enfermo debe ser exhaustiva con la intención de hallar manifestaciones clínicas de inestabilidad hemodinámica: tensión arterial sistólica (TAS) menor de 90 mmHg, caída de TAS>40 mmHg con respecto a basal, presencia de ortostatismo (caída de la tensión arterial diastólica TAD≥10 mmHg o caída TAS≥20 mmHg), síncope, diuresis < 0.5 ml/kg/hora), tensión arterial media (TAM) < 65 mmHg).

La solicitud de pruebas de coagulación inespecíficas como el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), el Ratio Internacional Normalizado (RIN) o tiempo de protrombina (TP), o dosaje de plaquetas tiene sentido acorde al tipo de anticoagulante que el paciente se encuentra recibiendo. El RIN o el TP permite estimar el nivel de anticoagulación en pacientes bajo antagonistas de la vitamina K (AVK), mientras que el aPTT y el TT (tiempo de trombina) permiten estimar la presencia de dabigatrán en sangre (ambas pruebas normales alejan la posibilidad de que haya niveles de dabigatrán circulante en concentraciones que alteren la hemostasia). En caso de que el paciente se encuentre bajo tratamiento con un ACOD, de ser posible, se debe intentar realizar pruebas de coagulación específicas que permitan estimar la actividad de estos fármacos de manera de poder interpretar adecuadamente la influencia del ACOD en el evento de sangrado. Sin embargo, la decisión de revertir la acción de estos agentes en contexto de emergencia no debe ser demorada hasta obtener los resultados de estas pruebas, y si no es posible obtener un resultado inmediato la reversión debe indicarse bajo criterios clínicos. Existe literatura reciente que puede ser consultada que ha revisado las pruebas de coagulación específicas disponibles en la República Argentina para la determinación de la actividad plasmática o niveles de ACOD2. Para la determinación de actividad de dabigatrán plasmático la prueba de coagulación específica más precisa en la práctica clínica es el tiempo de trombina diluido (TTd). Esta prueba es similar al tiempo de trombina convencional, excepto por el uso de reactivos especiales calibrados para la medición de este inhibidor de la trombina. En el caso de los inhibidores directos del factor X (FX) (xabanes), se debe solicitar actividad anti-FX para el xabán específico que se encontraba tomando el paciente, ya que la determinación se debe realizar con reactivos específicos para cada inhibidor del FX.

Desde un punto de vista práctico, podemos definir tres tipos de eventos de sangrado (Figura 1): 1) Sangrado crítico (potencialmente fatal): todo paciente que posee un sangrado que a juicio del médico a cargo considere que amenaza la vida, presencia de descompensación hemodinámica (hipotensión sostenida, síncope, requerimiento de vasopresores) o sangrado en un sitio crítico (Tabla 1); 2) Sangrado mayor: todo sangrado que requiere hospitalización, permanencia hospitalaria o un procedimiento o intervención para corregir la causa de sangrado, produce un descenso ≥2 unidades de glóbulos rojos de transfusión, o una disminución ≥2 g/dl de hemoglobina; y 3) Sangrado NO mayor. Esta clasificación nos permitirá implementar diferentes medias en forma escalonada acorde a la severidad del evento.

En casos de sangrado no mayor (leve o clínicamente relevante) se debe evaluar la suspensión/continuidad del fármaco ACO (anticoagulante) acorde a una valoración riesgo/beneficio determinada por el tiempo desde inicio de la ACO (dentro de las 4 primeras semanas de inicio de ACO la tasa de recurrencia/progresión es la más alta), tipo de evento trombótico y predisposición o riesgo protrombótico del paciente. Será de radical importancia siempre valorar el uso concomitante de drogas que favorecen el sangrado, especialmente AINE, y la modificación o cambios en la dosificación o elección de droga ACO. Si el paciente se encuentra bajo tratamiento con AVK se deberá valorar el uso de 2.5 a 5 mg de vitamina K vía oral acorde a RIN y situación clínica para modificar el nivel de ACO. Recordemos que el mecanismo de acción de los AVK es la inhibición de la síntesis de factores de coagulación denominados vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X) a nivel hepático, por lo que los cambios del RIN están supeditados a la nueva síntesis de estos factores, lo que hace que su efecto no sea inmediato. En caso de que el paciente se encuentre bajo tratamiento con ACOD, la suspensión transitoria, en caso de ser necesario, de una dosis permitirá disminuir la concentración plasmática del agente y de esa forma disminuir el estatus de ACO del paciente. Recordar siempre evaluar la función renal del paciente, ya que una disminución aguda de esta modificará la excreción y eliminación de la droga ACO.

En situaciones de sangrado mayor es recomendado suspender todo tratamiento ACO y antiagregante (en caso de que estuviera recibiendo en forma concomitante antiplaquetarios) hasta tanto se controle la hemostasia, e instaurar de inmediato medidas de soporte hemodinámico y restitución de fluidos. En caso de que el paciente estuviera recibiendo AVK es recomendable la reversión inmediata del efecto de estos agentes mediante el uso de concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (CCP-4F) (véanse dosis y esquema de administración en Figura 1). No se recomienda la reversión del efecto anticoagulante de los ACOD en este contexto; ya que, al ser drogas con corta vida media, se espera que la concentración y efecto de estas vaya disminuyendo en la medida que el paciente se encuentre adecuadamente hidratado y con buena función renal.

La reanimación de fluidos debe realizarse con cristaloides (solución isotónica de cloruro de sodio 0.9% o Ringer lactato) ya que no se han demostrado diferencias significativas entre el uso de estos comparado con reanimación con coloides3.

Diferentes estudios controlados aleatorizados han evaluado la eficacia y seguridad de estrategias transfusionales restrictivas versus liberales en diferentes contextos clínicos. En líneas generales la recomendación es mantener una estrategia restrictiva con una hemoglobinemia objetivo ≥7 g/dl, excepto en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular en los cuales la hemoglobinemia objetiva debiera ser ≥8 g/dl4.

Si bien no hay estudios aleatorizados controlados en el contexto de sangrado extracraneal que puedan proveer evidencia de alta calidad para la toma de decisiones en cuanto a transfusiones de plaquetas, la recomendación general es que esta intervención debiera estar reservada solamente para situaciones de sangrado crítico en contexto de plaquetopenia (plaquetas plasmáticas < 50.000/mm3), o dentro de lo que se denomina protocolos de transfusión masiva ante situaciones catastróficas. La transfusión de plaquetas en pacientes con sangrado asociado al uso de antiagregantes plaquetarios no posee evidencia que la respalde, y estudios observacionales controlados en este contexto sugieren un aumento de la mortalidad, por lo que no debiera indicarse hasta no contar con evidencia respaldatoria5. El estudio PATCH evaluó la transfusión de plaquetas en pacientes con hemorragia intracraneal asociada al uso de antiagregantes plaquetarios en un estudio aleatorizado, controlado, de fase III, y halló que la estrategia transfusional poseía mayor tasa de mortalidad que el manejo no transfusional, lo cual fortalece el concepto de restringir el uso de esta estrategia a situaciones puntuales como la trombocitopenia6.

En situaciones de sangrado crítico (potencialmente fatal o que amenaza la vida, o que compromete un sitio crítico, véanse criterios Tabla 1), además, e independientemente de las maniobras de sostén hemodinámico y soporte vital instauradas (uso de vasopresores, reanimación con cristaloides apropiada, valoración de procedimientos terapéuticos como endoscopía o cirugía hemostática), se recomienda el uso de reversores específicos/inespecíficos de los agentes anticoagulantes acorde a disponibilidad y tipo de ACO.

Reversores inespecíficos

de drogas anticoagulantes

Es importante destacar que los denominados reversores de la acción de drogas anticoagulantes pueden revertir el efecto de la medicación anticoagulante, pero esto no implica que se produzca necesariamente una resolución del sangrado del paciente. Por lo que revertir el efecto del anticoagulante es una acción más dentro de lo que debemos hacer en pos de resolver la situación crítica del paciente.

Los concentrados de factores protrombínicos (CCP y aCCP) son factores de la coagulación vitamina K dependientes liofilizados, derivados de plasma humano que contienen FII (protrombina), FVII, FIX y FX. Estos concentrados, acorde a la presencia de FVII pueden ser de 4 factores (FVII presente, CCP-4F) o 3 factores (CCP-3F). Existe vasta literatura que respalda el uso de CCP-4F por sobre CCP-3F para reversión de efecto de drogas anticoagulantes, especialmente AVK, ya que han demostrado en estudios aleatorizados ser más eficaces y seguros7,8.

El concentrado de complejo protrombínico activado (aCCP, comercializado bajo el nombre de FEIBA® en Argentina) es un complejo de factores II, IX, X no activados, FVII activado, proteína C y S. Fue desarrollado para control de hemostasia en pacientes con hemofilia en presencia de inhibidores. Si bien se ha propuesto en algunas guías de recomendaciones (recomendación de expertos, clase C) como una alternativa para la reversión de efecto anticoagulante en pacientes bajo ACOD, su uso estaría solo reservado en casos de sangrado crítico e imposibilidad de uso o ausencia de reversores específicos y de CCP-4F.

Reversores específicos de agentes

anticoagulantes:

Los denominados reversores específicos o antídotos son moléculas que poseen la capacidad de inhibir en forma directa el mecanismo de acción de las drogas anticoagulantes. La vitamina K revierte el efecto inhibitorio de los antagonistas de la vitamina K sobre el complejo epoxi reductasa que sintetiza los factores II, VII, IX, X, proteína C y S (VKORC1) a nivel hepático. Por esta razón el efecto de la vitamina K en el restablecimiento de la hemostasia en pacientes bajo AVK no es inmediato, y en situaciones de sangrado mayor y sangrado crítico, se debe apelar al uso de CCP-4F para restituir una hemostasia adecuada en pacientes con RIN >2.

Existen en la actualidad dos reversores específicos de la acción de los ACOD. En Argentina se encuentra aprobado idarucizumab (reversor de la acción anticoagulante del dabigatrán), mientras que andexanet-alfa (reversor específico de la acción de todos los inhibidores directos e indirectos del factor X) ya se encuentra aprobado en Europa y Estados Unidos y seguramente se encontrará disponible en nuestro país al momento de publicación del presente Consenso.

El idarucizumab es el fragmento variable de un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce exclusivamente al dabigatrán con una afinidad 350 veces mayor que la afinidad de esta droga por la trombina9. La dosis de idarucizumab es fija y es de 5 gramos administrados en dos infusiones rápidas (o bolo lento) de dos ampollas de 2.5 g de idarucizumab separadas por un período no mayor a 10-15 minutos. Esta droga ya viene en dos viales de 2.5 g cada uno preparados para su infusión. Puede permanecer hasta 20 meses en una heladera a 8°C. Esta dosis de idarucizumab produce reversión completa, inmediata y sostenida del dabigatrán10.

El idarucizumab fue aprobado para la reversión de dabigatrán posterior a la presentación del estudio REVERSE-AD, un estudio prospectivo, única rama que reclutó 503 pacientes con sangrado crítico (301 pacientes, en su mayoría sangrado intracraneano y gastronintestinal) o requerimiento de cirugía de urgencia (202 pacientes) a los que se les suministró idarucizumab 5 g sin requerimiento de dosaje de actividad anticoagulante. Se observaron eventos trombóticos en 4.8% y 5.8% de los pacientes a los 30 y 90 días, respectivamente. La mediana de corrección del efecto anticoagulante de dabigatrán medido mediante TTd (tiempo de trombina diluido) y ECT (tiempo de ecarina) fue 100% (IC95%: 100-100%). El tiempo medio hasta la hemostasia fue 2.5 horas, y la mortalidad a los 30 días fue 13.5%. Si bien cerca de 23% de los pacientes presentaron persistencia de niveles de dabigatrán en sangre posterior a las 12 horas de la infusión, y solo 8 pacientes requirieron una dosis adicional de idarucizumab debido a persistencia del sangrado. Sin embargo, son excepcionales los casos en los que es necesario dosis adicionales de idarucizumab asumiendo una reversión incompleta del dabigatrán11. En términos generales, idarucizumab se comportó en forma segura, sin un aumento desproporcionado de eventos trombóticos posteriores a la reversión y con un perfil de seguridad aceptable. Sin embargo, hay que resaltar que es un estudio no controlado, no aleatorizado, lo que implica que formalmente no ha sido comparado con otras estrategias de reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán. Al haber sido evaluado en una cohorte de pacientes con sangrado crítico, pero también con indicación de cirugía de emergencias estando bajo tratamiento con dabigatrán, posee aprobación de las agencias regulatorias para ambos escenarios.

El andexanet-alfa es un FX inactivado, recombinante modificado que posee la habilidad de unirse en forma reversible a inhibidores del FXa (tanto directos: rivaroxabán, edoxabán, apixabán, rivaroxabán, como indirectos: heparinas de bajo peso molecular) de manera tal de restablecer la función del FXa endógeno nuevamente. Su eficacia y seguridad fue evaluada en el estudio ANNEXA-4, un estudio prospectivo de intervención, no aleatorizado, no controlado, que reclutó una única cohorte de 352 pacientes con sangrado crítico en tratamiento con apixabán (54%), rivaroxabán (40%) o enoxaparina (6%)12. La administración de andexanet-alfa se asoció a una reducción de 92% de la actividad anti-FXa a las 4 horas de la infusión. La mortalidad a los 30 días fue 14% y se observaron en 10% de los pacientes eventos tromboembólicos posteriores a la reversión (en todos los casos esto último ocurrió antes de reinstaurar el tratamiento anticoagulante). La capacidad de respuesta hemostática del andexanet fue considerada excelente o buena en más del 80% de las reversiones. Sin embargo, hay que remarcar que la tasa de eventos tromboembólicos fue más alta comparada con otros estudios de similares características, probablemente debido a su interacción con los inhibidores de la vía del factor tisular (TFPI), lo que se asocia a un aumento de la generación de trombina; por lo que su empleo está reservado para pacientes con sangrado crítico que amenaza la vida13. El andexanet-alfa se administra en forma endovenosa mediante un bolo inicial (30 minutos), y una infusión posterior durante el lapso de 2 horas. La dosificación de esta infusión varía y estará en función de la droga anticoagulante que estaba recibiendo el paciente (apixabán o rivaroxabán), dosificación de la última toma y el tiempo transcurrido desde esta hasta la reversión (véanse Tablas 2 y 3 y Figura 2 para especificaciones en forma de administración de andexanet-alfa).

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Autores

Federico Jorge Bottaro
Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico de Buenos Aires.
José Ceresetto
Servicio de Hematología, Hospital Británico de Buenos Aires.

Autor correspondencia

Federico Jorge Bottaro
Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico de Buenos Aires.

Correo electrónico: fbottaro@hbritanico.com.ar

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Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2024 Num 03

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Revista Fronteras en Medicina
Número 03 | Volumen 19 | Año 2024

Titulo
¿Cómo manejar el tratamiento anticoagulante en caso de sangrados?

Autores
Federico Jorge Bottaro, José Ceresetto

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2024-09-30

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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