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Artículo Original

Compromiso pulmonar intersticial en el síndrome de Sjögren. Análisis del grupo GESSAR

Federico Zazzetti, Laura Galván, Alberto Gallacher, Maité Mayer, Mariano Rivero, Andrea Gómez, Marina Khoury, Damián Duartes Noé, Beatriz Busamia, Francisco Caeiro, Laura Encinas, Paula Pucci, Cristina Amitrano, Cecilia Amitrano, Alejandro Nitsche, Lidia Santiago, Natalia Tamborenea, Gabriela Salvatierra

Revista Fronteras en Medicina 2015;(03):0095-0100 


Objetivo. Describir la frecuencia del compromiso pulmonar intersticial en pacientes con síndrome de Sjögren (SS) incluidos en la base GESSAR (Grupo argentino para el Estudio del SS de la Sociedad Argentina de Reumatología) y evaluar las características clínicas y serológicas relacionadas.
Pacientes y métodos. Estudio descriptivo, de casos y controles sobre 374 pacientes con SS incluidos en la base de datos GESSAR. Se consideró compromiso pulmonar intersticial al establecido por tomografía axial computarizada de alta resolución según la clasificación del Consenso Americano-Europeo para enfermedades intersticiales. Se registraron datos demográficos, manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorio, estudios complementarios, exámenes funcionales respiratorios (espirometría + DLCO) y biopsias de glándula salival menor.
Resultados. De los 374 pacientes con SS analizados, la frecuencia del compromiso pulmonar intersticial fue del 6,41% (24/374). El 75% tenía NSIP (neumonía intersticial inespecífica), el 20,2% UIP (neumonía intersticial usual) y el 4,8% COP (neumonía en organización criptogénica). Al analizar el examen funcional respiratorio presentaban disminución del VEF1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) por debajo del rango normal el 58,3% y de la CVF (capacidad vital forzada) el 54.1%. Los pacientes con compromiso pulmonar intersticial presentaron sialoadenitis recurrente, púrpura palpable, fenómeno de Raynaud, artritis no erosiva, hipergamaglobulinemia policlonal, hipocomplementemia a predominio de la fracción C4, leucopenia y crioglobulinemia. En el análisis de casos y controles los pacientes con compromiso pulmonar intersticial presentaron significativamente glomerulonefritis. Este grupo presentó, además, mayor frecuencia de acidosis tubular renal, urticaria vasculítica, cirrosis biliar primaria, hipergammaglobulinemia policlonal, positividad para Ac anti-Ro/SSA y leucopenia.
Conclusión. La frecuencia de compromiso pulmonar intersticial fue llamativamente baja en este estudio. El patrón NSIP fue el más frecuentemente hallado y la repercusión funcional poco relevante. Llamativamente, no se hallaron casos de LIP (neumonía intersticial linfocítica), característica del SS. El compromiso intersticial se asoció significativamente a compromiso renal glomerular, pero no se asoció a otros factores vinculados a dicho compromiso descriptos en otras series. Aunque la frecuencia de la afección pulmonar intersticial hallada en nuestro estudio fue baja, sugerimos su búsqueda en aquellos pacientes que presenten factores de mal pronóstico asociados al SS.


Palabras clave: síndrome de Sjögren, pulmón, intersticio.

Objetive. To describe the frequency of interstitial lung diseases (ILD) in patients with pSS using the Argentinean Group of Study for Sjögren Syndrome (GESSAR) database and to identify the associated clinical and laboratory features of the disease.
Methods and Materials. GESSAR database included 374 patients who fulfilled the 2002 criteria for pSS. The diagnosis of ILD was based on High Resolution Chest Computed Tomography (CT) according to the American-European Consensus for ILD.
Demographic data, laboratory findings, pulmonary function tests and other pSS features like minor salivary gland biopsies were registered. A control/case analysis was performed including patients with ILD (cases) and without ILD (controls) with a 4:1 ratio.
Results. We analyzed 374 patients with pSS. The frequency of ILD found was 6.41%.
Patients with ILD more frequently showed recurrent sialoadenitis, purpura, Raynaud’s, non-erosive arthritis, polyclonal hypergammaglobulinemia, hypocomplementemia, leucopenia, cryoglobulinemia, primary billiary chirrosis, anti-Ro/SSA, urticarial vasculitis and glomerulonephritis. After case/control comparison was performed, only glomerulonephritis reached statistical significance.
Discussion. Although the frequency of ILD was characteristically low in our cohort, NSIP was the most frequent. We didn’t found cases of LIP in our database. A significant correlation was found between those patients with ILD and glomerulonephritis. The limited information found on the charts review didn’t allow a smoking status analysis. Another limitation of this study is the lack of an assessment algorithm of pulmonary manifestations for pSS, conditioning an underdiagnosis of this involvement. Due to its association with poor prognostic factors, patients with pSS should always be carefully assessed in order to detect ILD.


Keywords: Sjögren syndrome, lung, interstitial.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2015-05-04 | Aceptado 2015-07-15 | Publicado 01-09-2015

Figura 1. Pacientes con SSp y compromiso pulmonas intersticial.

Tabla 1. Análisis de los pacientes con SSp con enfermedad pulmonar intersticial en...

El síndrome de Sjögren (SS) es una patología de tipo autoinmune que se caracteriza por la disfunción de las glándulas salivales y lacrimales1. Es una enfermedad multisistémica que puede presentar compromiso extraglandular afectando órganos tales como riñón, sistema nervioso y pulmón, entre otros2. Esta afección puede manifestarse de diversas maneras. Los compromisos oral y ocular los más frecuentes, y junto con los anticuerpos característicos y la biopsia de glándula salival menor definen los criterios de clasificación3,4. Según las diferentes series, se han propuesto múltiples criterios desde la década del 605-12, los cuales fueron revisados por los colegios americano y europeo en el año 201213. Aunque la biopsia de glándula salival menor forma parte de los criterios de clasificación, sólo se realiza en algunos pacientes ya que puede asociarse a cierta morbilidad, como hipoestesia en el sitio de intervención, en un bajo porcentaje de pacientes3.

El diagnóstico de esta patología y su clasificación son esenciales para los estudios epidemiológicos y la correcta evaluación de los pacientes que la padecen. El SS presenta una incidencia variable de 3,9-5,3 casos por 105 habitantes (0,5 en varones y 10,5 en mujeres)14-16 y su prevalencia estimada varía de 0,2 a 33 casos por 1000 habitantes, reflejando las diferencias metodológicas en los diferentes estudios15,17-24.

La combinación de factores ambientales, genéticos y hormonales llevan a la desregulación del epitelio glandular, infiltración celular mononuclear con posterior proliferación y activación linfocítica, que refleja una respuesta autoinmune humoral aberrante, hiperactividad de las células B y producción de autoanticuerpos25,26. Aunque el proceso subyacente a la respuesta inmune del SS no se encuentra enteramente dilucidado, se ha podido establecer la interacción de células epiteliales, endoteliales y dendríticas de las glándulas salivales con infiltrados de células linfoideas que contribuyen a perpetuar la enfermedad27. Esta hiperactividad de las células B se manifiesta como hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos circulantes y/o inmunocomplejos, cambios en la distribución periférica de las células B y formación de estructuras de tipo centros germinales dentro de los tejidos inflamados con el consecuente aumento del riesgo de desarrollar linfomas B27,28.

Tradicionalmente se ha observado un aumento de la mortalidad en los pacientes con SS en comparación con la población general, principalmente por el desarrollo de linfoma B y afección extraglandular severa como enfermedad pulmonar intersticial, falla renal y vasculitis crioglobulinémica, pero en la actualidad se están estudiando otras causas involucradas como infecciones y enfermedad cardiovascular29.

La frecuencia del compromiso pulmonar intersticial ha sido descripta tempranamente desde los años 60 y varía en un rango de 9 a 75% dependiendo de los criterios de inclusión de cada estudio30-32. La infiltración linfocítica de la laringe, tráquea y glándulas bronquiales exocrinas es similar a la observada en las glándulas salivales y lagrimales de los pacientes con SS. La principal anormalidad histopatológica está dada por la infiltración de linfocitos T CD4, que culmina con la obstrucción final de la pequeña vía aérea33.

En el SS, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en algunos casos precede al diagnóstico de la enfermedad del tejido conectivo34,35. Algunas series muestran la asociación de la EPI a diferentes manifestaciones extraglandulares propias de esta patología36 y alteraciones de laboratorio tales como factor reumatoideo (FR), anti-Ro/SSA, anti-La/SSB y linfopenia37.

Los patrones histopatológicos de EPI en el SS evidenciados por biopsia incluyen, en orden de frecuencia, la neumonía intersticial no específica (NSIP), seguida por la neumonía intersticial usual (UIP), la neumonía intersticial linfocítica (LIP) y la neumonía en organización criptogénica (COP)38-42.

 

Objetivo

 

Nuestro objetivo fue describir la frecuencia del compromiso pulmonar intersticial en pacientes con SSp incluidos en la base de datos del Grupo Argentino para el estudio del SS de la Sociedad Argentina de Reumatología (GESSAR) y evaluar las características clínicas y serológicas relacionadas.

 

Pacientes y métodos

 

Selección de pacientes

Estudio retrospectivo de casos y controles del que participaron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de SS clasificados de acuerdo con el Grupo de Consenso Americano-Europeo de 2002 (GCAE) para síndrome de Sjögren incluidos en la base de datos GESSAR12. De los 374 pacientes que ingresaron al estudio 95% eran de género femenino. La edad de inclusión fue 55,67 años (rango: 25-83) y la edad al diagnóstico 51,07 años (rango: 21-80). Se consideraron como casos a aquellos pacientes con historia previa de compromiso pulmonar intersticial definido por manifestaciones clínicas incluyendo tos y disnea no explicada por otras causas, examen funcional respiratorio compatible y tomografía axial computada de alta resolución (TACAR) según la clasificación del Consenso Americano-Europeo para enfermedades intersticiales42. Se hallaron 24 pacientes con compromiso pulmonar intersticial (6,41%). Se excluyeron los pacientes con otra enfermedad del tejido conectivo como artritis reumatoidea (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), miopatías inflamatorias idiopáticas (MII), esclerosis sistémica (ES) y enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). También fueron excluidos aquellos pacientes con enfermedad linfoproliferativa preexistente, sarcoidosis, irradiación previa e infección por virus de inmunodeficiencia (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC).

 

Controles

Se consideró como controles a aquellos pacientes con SS que no presentaban compromiso pulmonar intersticial incluidos en la base de datos GESSAR y se seleccionaron de manera aleatoria en una relación 4:1. Se incluyeron 95 pacientes en este grupo con similares características en relación a edad, género y tiempo de evolución.

Test de función pulmonar y tomografía axial computarizada

A partir de la revisión de historias clínicas se registraron datos demográficos, manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorio, estudios complementarios, exámenes funcionales respiratorios (EFR) y biopsias de glándula salival menor.

El EFR incluyó una espirometría con capacidad vital (CV), capacidad pulmonar total (CPT), volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF1), volumen residual (VR), relación VEF1/FVC, VR/CPT y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). La DLCO se realizó por la técnica estándar de medición, el VEF1 y la FVC se evaluaron antes y después de la prueba con broncodilatadores. Las variables se expresaron como valores absolutos y porcentajes de los valores esperados.

Se consignaron los datos de la TACAR de tórax y se tuvieron en cuenta el patrón reticular en vidrio esmerilado, imagen en “panal de abeja”, tractos fibróticos, bronquiectasias, enfisema, quistes pulmonares y signos de atrapamiento aéreo con el fin de clasificar a estos pacientes como NSIP, UIP, LIP y COP.

 

Datos clínicos y de laboratorio

Manifestaciones clínicas. Se consideró compromiso renal evaluado por biopsia a la afección glomerular o glomerulonefritis (GN) de cualquier tipo histológico, o nefritis intersticial (NI); y de acuerdo a las manifestaciones clínicas, a la acidosis tubular renal (ATR). La cirrosis biliar primaria (CBP) se diagnosticó de acuerdo al perfil clínico y serológico especifico43. La biopsia labial de glándula salival menor se consideró positiva con un score mayor o igual a un foco (focus score ≥ 1) de 50 linfocitos en 4 mm2. Se registraron manifestaciones debidas al SS, entre ellas: presencia de artritis (definida como sinovitis no erosiva constatada por un médico); fenómeno de Raynaud (definido como la presencia de cambios en la coloración en lechos vasculares distales caracterizado por palidez y/o cianosis más eritema); vasculitis cutánea (confirmada por biopsia de piel en todos los casos); xerotráquea (definida como tos seca de al menos 3 meses de evolución); gastritis crónica atrófica o colitis linfocítica (evaluadas por biopsia mediante videoendoscopia digestiva); xerovagina (caracterizada por sequedad de mucosa vaginal o dispareunia evaluada por un ginecólogo); cistitis intersticial (evaluada por cistoscopia); compromiso orgánico del SNC (evaluado mediante RMN de cerebro con angiorresonancia) y periférico (evaluado mediante electromiografía, umbrales sensitivos y potenciales evocados somato-sensitivos). Se registraron además datos clínicos asociados pero no directamente debidos al SS, como compromiso psiquiátrico, deterioro cognitivo y endocrinopatías.

Pruebas de laboratorio. Los reactantes de fase aguda se evaluaron mediante los niveles de proteína C reactiva (PCR) y volumen de sedimentación globular (VSG). La medición de FR por nefelometría se consideró positivo a un valor mayor a 12 UI/ml, Ac antinucleares (ANA) positivos a un título mayor a 320 detectado por inmunofluorescencia indirecta utilizando células HEp-2, Ac anti-Ro/SS-A y Ac anti-La/SS-B por ELISA con un valor de corte positivo mayor a 12 UI/ml. La detección de crioglobulinas séricas fue realizada por criocrito. Se determinó la presencia de paraproteínas por inmunoelectroforesis, y los niveles de las fracciones C3 y C4 de complemento se determinaron por nefelometría. La detección de virus de la hepatitis B (VHB) y VHC se realizó por ELISA.

 

Análisis estadístico

Debido a la baja frecuencia, para comparar grupos se incluyó a todos los pacientes con EIP (casos) y se seleccionó una muestra aleatoria de pacientes sin dicha afección (controles) con una relación 4:1. Para comparar grupos se utilizó la prueba de Mann-Whitney para variables numéricas y pruebas de chi cuadrado o de test de Fisher para variables categóricas, según correspondiera. Se consideró un valor de p<0,05 para indicar significancia estadística. El análisis estadístico se realizó mediante el programa *Intercooled STATA10.0*.

El registro de datos siguió los procedimientos recomendados por el comité de revisión institucional del Hospital Británico de Buenos Aires.

 

Resultados

 

Test de función pulmonar y tomografía axial computarizada

De los 374 pacientes con SS analizados, el 94,66% (354/374) eran de género femenino. En este grupo la edad de inclusión fue 55,67 años (rango: 25-83) y la edad al diagnóstico 51,07 (rango: 21-80). La frecuencia del EIP fue del 6,41% (24/374). En este grupo la edad de inclusión fue de 61,91 años (rango: 51-72) y la edad al diagnóstico 52,2 (rango: 34-69). Cuando se evaluó el tipo de compromiso pulmonar intersticial, el 75% (18/24) de los pacientes tenía NSIP, el 20,2% (5/24) UIP y el 4,8% (1/24) COP.

Se realizó TACAR de tórax a todos los pacientes con sospecha de compromiso pulmonar intersticial y el patrón más frecuentemente hallado fue la imagen en vidrio esmerilado, seguido del compromiso tipo “panal de abeja” y luego mixto (vidrio esmerilado más panal de abeja), 79,16% (19/24), 12,5% (3/24) y 8,33% (2/24), respectivamente.

Al analizar el examen funcional respiratorio, presentaban disminución del VEF1 por debajo del rango normal el 58,3% (14/24) y de la CVF el 54,1% (13/24). Se realizó DLCO en el 66,6% (16/24), con una media de 64,6 % (rango: 33-98) y DLCO/VA (volumen alveolar) 80,2% (rango: 33-116). En el resto de los parámetros valorados no se encontraron diferencias representativas.

 

Manifestaciones clínicas y de laboratorio

Los pacientes con compromiso pulmonar intersticial presentaron: sialoadenitis recurrente, 28% (6/24); púrpura palpable, 16,6% (4/24); fenómeno de Raynaud, 20,8% (5/24); artritis no erosiva, 41% (10/24); hipergammaglobulinemia policlonal, 41% (10/24); hipocomplementemia a predominio de la fracción C4, 29% (7/24); leucopenia, 28% (6/24), y crioglobulinemia 4,1% (1/24) (Gráfico 1).

 

Análisis de casos y controles

Al realizar el análisis de grupos (24 casos vs. 95 controles), los pacientes con EIP presentaron de manera estadísticamente significativa compromiso renal glomerular (GN) (p=0,042). Este grupo se caracterizó además por presentar mayor frecuencia de acidosis tubular renal (9,52% vs. 1,3%; p=0,11), urticaria vasculítica (4,7% vs. 2,4%; p=0,5), CBP (4,5% vs. 2,44%; p=0.5), hipergammaglobulinemia policlonal (41% vs. 33%; p=0,2), mayor frecuencia de positividad para Ac anti-Ro/SSA (80% vs. 66%; p=0,1) y leucopenia (21% vs. 12%; p=0,4), aunque ninguna de las variables alcanzó significancia estadística (Tabla 1).

 

Discusión

 

En este estudio la frecuencia de EIP en los pacientes con SS fue llamativamente baja en relación a otras series reportadas. La EPI se caracteriza por el compromiso del epitelio alveolar, del endotelio capilar pulmonar, de la membrana basal y del tejido perilinfático y perivascular44. En el SS, la forma históricamente predominante de EPI fue la LIP. En una serie de casos, Parambil et al.45 hallaron solo el 17% de pacientes con SS y diagnóstico histológico de LIP. Al revisar otros estudios se encuentra en la minoría de los casos, y la forma histológica más frecuentemente reportada es la NSIP con una prevalencia que va del 28% al 61% según los criterios de inclusión de cada estudio45-47. En la NSIP las características evaluadas por TACAR incluyen el patrón en vidrio esmerilado basal y subpleural en casi el 75% de los casos48. El compromiso reticular, con o sin bronquiectasias por tracción, aparece comúnmente en correlación con la fibrosis observada a nivel histopatológico; el patrón en “panal de abeja” es raro en la NSIP. El pronóstico de esta afección es bueno dependiendo de la presencia o ausencia de fibrosis pulmonar47. En cambio, en la UIP, histopatológicamente se evidencian zonas con abundante fibrosis que alternan con áreas de pulmón normal. La prevalencia de la UIP en el SS está reportada en un 17%45. Los pacientes pueden encontrarse asintomáticos en los estadios iniciales de la enfermedad y evolucionar con disnea progresiva y tos seca; a nivel tomográfico se evidencian zonas en “panal de abeja” que corresponden con zonas bibasales de fibrosis, características de este tipo de afección49. De todos los subtipos de compromiso intersticial asociados a las diferentes enfermedades del tejido conectivo, la UIP es la que peor pronóstico presenta debido a su alta mortalidad45. Por su parte, la COP es una entidad clinicopatológica rara, caracterizada por la consolidación periférica del parénquima pulmonar con áreas de broncograma aéreo que alternan con un patrón en vidrio esmerilado47,50. Clínicamente los pacientes presentan un cuadro de disnea progresiva, registros de fiebre baja intermitente, síntomas constitucionales e infiltrados pulmonares que no responden a la antibioticoterapia51.

En una serie de casos, Katzenstein et al.48, no hallaron asociación con la mortalidad en los pacientes con biopsias que mostraban inflamación pura sin fibrosis, pero esta aumentaba al 11% en aquellos con EPI y fibrosis pulmonar asociada. En otro estudio de casos y controles, se evidenció el aumento de mortalidad en los pacientes con SS y EIP con relación a aquellos que no lo padecen. Asimismo, mostraron la reducción de la supervivencia a 5 años del 96% vs. 88% de aquellos mayores de 50 años de edad con esta afección52.

En nuestro estudio, el patrón NSIP fue el más frecuentemente hallado, seguido por la UIP y solo un paciente presentó COP; llamativamente, no se hallaron casos de LIP, característica del SS.

Las pruebas de función pulmonar en esta patología revelan alteraciones en la DLCO, CVF y VEF1 que indican un patrón restrictivo propio de la EIP53,54, aunque hay que tener en cuenta que pueden estar alteradas por condiciones extrapulmonares tales como la obesidad55 y enfermedades neuromusculares56. En nuestro grupo de pacientes, al evaluar el examen funcional respiratorio, la repercusión fue poco relevante. Al ser un estudio retrospectivo, el antecedente de tabaquismo estuvo consignado, pero la falta del dato fehaciente resulta una limitante del análisis, así como la dificultad de acceso en nuestro medio para realizar los estudios respiratorios funcionales con DLCO.

Identificar factores predictores de EIP sería una herramienta útil para el diagnóstico temprano de dicha afección. En un estudio realizado en Turquía se evidencia mayor frecuencia de hipergammaglobulinemia policlonal, linfopenia, positividad para FR, Ac anti Ro/SSA y Ac anti La/SSB, aunque no de manera significativa57. En otra serie se halló asociación significativa de los pacientes con SS y EIP con linfopenia y positividad para Ac anti La/SSB en comparación con aquellos que no lo tienen51. En este mismo estudio, se halló una tendencia hacia relación con la positividad con Ac anti Ro/SSA, pero no de manera significativa. El rol específico de estos anticuerpos y cómo están implicados en la patogénesis de la EPI asociada a SS se encuentra aún por determinar57.

En nuestro grupo de pacientes con SS y EIP se evidenció una asociación significativa con el compromiso renal glomerular; sin embargo, no se relacionó a otros factores vinculados a dicho compromiso descriptos en otras series. La ausencia de pacientes con LIP en nuestra serie es intrigante y podría ser debida a factores genéticos, ambientales o el número relativamente pequeño de la muestra.

En conclusión, la frecuencia de EIP en nuestra serie de pacientes con SS fue baja en relación con lo descripto previamente por otros autores. Dada la baja frecuencia de la afección pulmonar intersticial hallada, sugerimos su estudio en aquellos pacientes que presenten factores de mal pronóstico asociados al SS. La asociación significativa con el compromiso renal glomerular determina la necesidad de un diagnóstico y tratamiento precoz debido a la mortalidad que esta afección determina.

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Autores

Federico Zazzetti
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Laura Galván
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Alberto Gallacher
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Maité Mayer
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Mariano Rivero
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Andrea Gómez
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Marina Khoury
Sección Estadística, Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico de Buenos Aires.
Damián Duartes Noé
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..
Beatriz Busamia
Grupo GESSAR..
Francisco Caeiro
Grupo GESSAR..
Laura Encinas
Grupo GESSAR..
Paula Pucci
Grupo GESSAR..
Cristina Amitrano
Grupo GESSAR..
Cecilia Amitrano
Grupo GESSAR..
Alejandro Nitsche
Grupo GESSAR..
Lidia Santiago
Grupo GESSAR..
Natalia Tamborenea
Grupo GESSAR..
Gabriela Salvatierra
Grupo GESSAR..

Autor correspondencia

Sofía Velez
Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires..

Correo electrónico: sof_vel@hotmail.com

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Compromiso pulmonar intersticial en el síndrome de Sjögren. Análisis del grupo GESSAR

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Titulo
Compromiso pulmonar intersticial en el síndrome de Sjögren. Análisis del grupo GESSAR

Autores
Federico Zazzetti, Laura Galván, Alberto Gallacher, Maité Mayer, Mariano Rivero, Andrea Gómez, Marina Khoury, Damián Duartes Noé, Beatriz Busamia, Francisco Caeiro, Laura Encinas, Paula Pucci, Cristina Amitrano, Cecilia Amitrano, Alejandro Nitsche, Lidia Santiago, Natalia Tamborenea, Gabriela Salvatierra

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
01-09-2015

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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