Figura 1. Radiografía de tórax, A) En el momento del diagnóstico. B) En el momento del alta.

Introducción

La tuberculosis y las hepatitis víricas son dos de las infecciones más frecuentes que se observan en pacientes seropositivos de todo el mundo. Tanto el virus de la hepatitis B (VHB), como el virus de la hepatitis C (VHC), requieren un tratamiento farmacológico de larga duración. Las coinfecciones, especialmente con la tuberculosis (TB), constituyen un verdadero desafío para obtener una adecuada eficacia con el debido control de las interacciones farmacológicas y minimizar los efectos adversos1.

Los avances tecnológicos y el descubrimiento de fármacos potentes y seguros han dado lugar a una mejora en resultados clínicos de las epidemias modernas. Sin embargo, infecciones víricas concomitantes como la TB y la hepatitis continúan siendo un reto para los sistemas sanitarios.

Tal como describe la evidencia bibliográfica, la TB es una infección oportunista común en pacientes inmunosuprimidos y en ocasiones cursa con una infección por hepatitis. La mayoría de los fármacos utilizados en el tratamiento antituberculoso pueden generar diferentes grados de hepatotoxicidad, por lo que el abordaje terapéutico de los pacientes coinfectados debe ser especialmente controlado. Se presenta el caso de una paciente con VHC a la cual se le diagnostica TB. La paciente ingresó por guardia con tos y hemoptisis de larga evolución. Como antecedentes, la paciente había sido diagnosticada con hepatitis C. La paciente completó el tratamiento de manera ambulatoria y evolucionó favorablemente y actualmente se encuentra libre de enfermedad.

La selección de este caso de la guardia tiene una importancia particular dada la relevancia de la detección de una enfermedad como la tuberculosis en un ámbito de emergencias.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de origen rumano de 31 años, con una hija de un año. No presentó antecedentes familiares de relevancia. Era tabaquista de 10 cigarrillos al día. Concurrió a la guardia por un cuadro de hemoptisis de 6 meses de evolución.

Como antecedentes personales la paciente ha sido recientemente diagnosticada con hepatitis C activa (carga viral: 160387.00UI/ml y rigidez hepática media con 4.6kPa) con genotipo 1a y hepatitis B inactiva. El diagnóstico fue realizado en el transcurso de un embarazo lo que dilató el tratamiento antiviral por su potencial efecto teratogénico. Se descartó infección por virus VIH, que resultó negativo.

En la urgencia se realizó un laboratorio que resultó normal, una radiografía de tórax en la que se observan lesiones cavitadas en ambos lóbulos superiores de aspecto crónico con derrame pleural leve en la base derecha. Se visualiza retracción fibrótica en la base izquierda con pérdida de volumen (Figura 1 A). Se diagnosticó de manera presuntiva como TB crónica reagudizada y se solicitó interconsulta con el Servicio de Neumonología. Se solicitó cultivo de esputo el cual resultó positivo para TBC. La paciente comenzó tratamiento con Rifater (5 comprimidos diarios por 2 meses) y Myambutol (2 comprimidos diarios).

En el momento del diagnóstico, se solicitó control de los convivientes de la paciente y recibió la indicación de suspender las actividades laborales por 2 semanas con control de negativización del esputo. La paciente completó el tratamiento y presentó en la radiografía de tórax una mejora significativa de las lesiones apicales previas (Figura 1 B).

Finalmente, la paciente completó el tratamiento instaurado en contexto de su hepatitis, mostrando anticuerpos de superficie para hepatitis B negativos, declarándose libre de enfermedad.

Discusión

La TB constituye una de las causas más frecuentes de muerte por patología infecciosa2. Esta enfermedad es causada por Mycobacterium tuberculosis, una bacteria aerobia e intracelular que se transmite por inhalación de bacilos aerosolizados que se liberan a partir de la tos de una persona infectada3. Su llegada al pulmón, pone en juego la actuación de la respuesta inmune innata del huésped, en la que los macrófagos alveolares tienen un rol clave. En un alto porcentaje de individuos, la respuesta innata que se activa para combatir la infección es capaz de eliminar los bacilos, sin embargo, en otros la infección por TB se establece. En los sujetos infectados, la replicación de la micobacteria ocurre en los macrófagos y en los ganglios linfáticos regionales lo que puede conducir a una diseminación por circulación dando lugar en otros órganos, con la posibilidad de formas de enfermedad extrapulmonar4.

La infección por TB puede ser asintomática, fase conocida como infección latente. En los pacientes con infección latente, la M. tuberculosis permanece en un estado quiescente, limitado por las respuestas inmunitarias del huésped dentro de granulomas o como barrera inmune. Se ha establecido que la forma latente conlleva un riesgo aproximado entre 5 y 15% de progresar a tuberculosis activa en los dos primeros años tras la infección y un 5% de riesgo adicional hasta los 5 años de contraída la TB, siendo superior en pacientes inmunosuprimidos5. Se estima que un tercio de la población mundial alberga M. tuberculosis en forma latente con pocos o ningún síntoma clínico. Además, esta bacteria ha comenzado a mostrar una amplia resistencia a los numerosos fármacos antituberculosos6,7.

Sigue siendo difícil encontrar una vacuna completa contra la tuberculosis. La vacuna producida con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) protege solo a los niños, y resulta ineficaz contra la tuberculosis pulmonar en adultos. Se encuentran en desarrollo un gran número de posibles candidatos a vacunas que ya están en fases avanzadas de ensayos clínicos y despiertan esperanzas para proporcionar protección a los adultos con respuesta de memoria duradera8.

Además de la latencia, y la falta de inmunidad duradera, otra particularidad de esta enfermedad, es el desarrollo de resistencia a los antibióticos. La M. tuberculosis posee un cromosoma único y circular de 4,4 Mb. La resistencia a los medicamentos está mediada exclusivamente por mutaciones y reordenamientos cromosómicos. Aproximadamente un 10% de su genoma comprende familias de genes que codifican antígenos implicados en la evasión de la respuesta inmune. La mayor parte de la resistencia a los medicamentos se atribuye a mutaciones cromosómicas9.

Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por el M. tuberculosis, afectando principalmente países en vías de desarrollo y pacientes inmunodeprimidos10. En los países desarrollados, se observó una disminución significativa de los casos en el último cuarto de siglo; sin embargo, algunos países europeos han presentado un impacto negativo en esta disminución de casos de TB, dada la creciente inmigración de sujetos provenientes de países con alta carga de tuberculosis. La vigilancia sanitaria debe estar atenta a estos movimientos migratorios ya que las cepas que circulan en los países de origen de la población inmigrante pueden tener una virulencia y patrón de resistencia diferentes de los de las cepas de TB en el país de acogida11.

Recientemente, se ha descripto que durante el período de aislamiento por la pandemia de SARS-CoV-2 se habría afectado el cumplimiento mínimo de los programas nacionales destinados al diagnóstico temprano de TB, lo que podría resultar en un incremento de casos12.

En el año 2015, en España se creó la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE). Los resultados de la vigilancia epidemiológica de TBC en 2015 mostraron una tasa de incidencia de 10.59 casos por 100.00 habitantes de los cuales se conoció que un 7% fueron inmunosuprimidos13.

Un estudio retrospectivo, realizado en un Hospital Universitario de Madrid, que incluyó todos los pacientes > 16 años con diagnóstico de tuberculosis durante los años 1995 a 2013, mostró que se diagnosticaron en dicho período 1284 pacientes con TB, de los cuales el 24% correspondió a sujetos nacidos en el extranjero y un 23.2% de los pacientes estaban infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En dicho estudio, la tasa de respuesta al tratamiento fue del 64.8%, con una mortalidad global del 9.1%14.

El VHC constituye otro problema sanitario de relevancia ya que puede causar enfermedades agudas y crónicas. Un relevamiento de 2015 demostró que cerca del 1.1% de la población mundial estaba infectada por el VHC (80 millones), de los cuales ese año murieron 495.00015. Una revisión sistemática realizada por Cornberg y cols. mostró que España se encontraba entre los países con mayor cantidad de infectados por VHC de Europa. La estimación de prevalencia procedente de estudios realizados en 2002 informó una prevalencia del 2.64% en población mayor de 25 años9,16. Esto contribuyó al desarrollo de un plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C, puesto en marcha en 2015 en España, para lograr un descenso de las tasas de hospitalización relacionadas con la hepatitis C17.

Algunos estudios analizan la prevalencia de la coinfección de VHC en pacientes con tuberculosis. Un reciente metaanálisis que incluyó más de 15.000 pacientes ha mostrado que la coexistencia de VHC en pacientes con TB alcanza el 7%18. Los pacientes coinfectados resultan de particular importancia, dado que algunos reportes de casos han mostrado que la aparición concomitante de estas dos patologías se asocia con una mala respuesta al tratamiento19-20. Más aún, un estudio de casos y controles demostró que los pacientes diagnosticados con tuberculosis e infección concomitante por el virus de la hepatitis B mostraron peor respuesta al tratamiento en comparación con pacientes con TB sin HVC (< 0.001). Del mismo modo, los pacientes con tuberculosis y hepatitis B estuvieron significativamente asociados a cuadros de tuberculosis más severos con mayor frecuencia de retratamiento (< 0.001)21.

La TB y la infección por el virus de la VHC son dos importantes problemas de salud pública. Ha sido recientemente demostrado que la coinfección de TB y hepatitis vírica aumenta el riesgo de hepatotoxicidad inducida por el tratamiento antituberculoso de primera línea; sin embargo, la literatura es escasa. Algunos autores sugieren que la terapia antiviral para pacientes coinfectados con tuberculosis y VHB podría inhibir la replicación del VHB, proporcionando protección contra el daño hepático, mejorando la inmunidad innata y equilibrando la microflora intestinal22. El metabolismo de los fármacos contra la TB y el VHC y las interacciones farmacológicas deben ser consideradas en el tratamiento de estos pacientes. Estudios farmacocinéticos que propongan esquemas de tratamiento conjunto para su uso clínico entre los pacientes coinfectados por la tuberculosis y el VHC son necesarios para optimizar su tratamiento minimizando los potenciales eventos adversos23.

Existen numerosos casos publicados de pacientes con TB, originada como una infección oportunista en pacientes inmunodeprimidos e infectados por el virus VIH y VHC. Sin embargo, la paciente presentada en este estudio resultó negativa para VIH24,25.

Un estudio evaluó el impacto del VHC en la respuesta inmunitaria mediada por células T frente a la tuberculosis en pacientes coinfectados inmunocompetentes y demostró que los niveles de células T CD4+IFN-γ+CD38+ y CD4+IFN-γ+HLA-DR+ en los pacientes coinfectados por TB/VHC son más bajos que en los pacientes monoinfectados por TB. Los autores concluyeron que las células T CD4+ específicas de la tuberculosis en los individuos infectados por la tuberculosis y el VHC están parcialmente deterioradas en la fase inicial de la infección por el VHC. Estas modulaciones inmunológicas podrían representar un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad en pacientes con coinfección VHC/TB26,27.

Las coinfecciones por TB y hepatitis deben sospecharse aun en pacientes inmunocompetentes. Es importante en pacientes sintomáticos realizar un diagnóstico precoz por la implicancia sanitaria en la comunidad y realizar un abordaje terapéutico adecuado ya que a la fecha no existe una guía que respalde dicho tratamiento.

La guardia constituye un ámbito de atención primaria clave para la atención no solo de la paciente, sino también para el asesoramiento acerca de los cuidados de sus contactos familiares y laborales de modo de actuar tempranamente en la prevención sanitaria.

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Importancia del abordaje terapéutico y detección precoz de la coinfección por tuberculosis y hepatitis

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