La aplasia pura de células rojas o eritroblastopenia es un trastorno raro caracterizado por una anemia grave, normocítica normocrómica, con una reducción severa en el número de reticulocitos en sangre periférica y ausencia de precursores eritroides o eritroblastos en la médula ósea, con el resto de las series normales1-3. La aplasia pura de serie roja puede ser congénita o adquirida (APSRA), y esta última generalmente es idiopática, aunque se han comunicado causas secundarias. Fue descripta en 1922 por Kaznelson4 y cientos de casos han sido informados hasta la fecha. Se describe un caso de APSRA en el Hospital Británico y una revisión de la literatura.

Caso clínico

Varón de 30 años con antecedentes personales de accidente cerebrovascular isquémico a los 25 años sin secuelas en contexto de inhibidor lúpico positivo –por lo que fue anticoagulado por dos años–, hipertrigliceridemia e hiperuricemia.

Consultó por haber presentado más de siete episodios recurrentes de anemia sintomática en los últimos 7 años. Tuvo descensos de hematocritos (HTO) de hasta 15% con volumen corpuscular medio (VCM) y hemoglobina corpuscular media (HCM) normales, dosajes de vitamina B 12, folato sérico e intraeritrocitario normales, ferritina levemente aumentada, y requerimiento de soporte transfusional en múltiples ocasiones.

Fue evaluado previamente en otros centros no lográndose un diagnóstico etiológico. Inicialmente se interpretó el cuadro como anemia hemolítica autoinmune por lo que recibió deltisona 1 mg/kg/día con buena respuesta. Contrario a la sospecha clínica, no presentó parámetros de hemólisis en el laboratorio como alteraciones en la láctico deshidrogenasa (LDH), bilirrubina o descenso de haptoglobina y la prueba de Coombs directa fue negativa.

Posteriormente, se realizó búsqueda de porfirias con resultado negativo y se descartaron otros tipos de anemias hemolíticas con test de fragilidad osmótica normal, factor antinuclear (FAN) y anti-DNA negativos. Presentó una citometría de flujo de sangre periférica sin alteración en la expresión de CD55, CD59, CD14 y CD16, no compatible con hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad de Marchiafava Micheli. Se realizó una tomografía computarizada con contraste (TC) de tórax que no mostró hallazgos patológicos. Sin embargo, mantenía respuesta a glucocorticoides, pero con efectos adversos significativos como miopatía esteroidea que limitaban su uso.

Se realizó biopsia de médula ósea en 3 oportunidades previo a la consulta; las dos primeras bajo tratamiento esteroideo. Se evidenció hiperplasia eritroide con cambios megaloblásticos en la primera oportunidad y cambios dishemopoyéticos discretos en las restantes. La citometría de flujo de médula ósea en la última muestra detectó disminución de precursores eritroides con aumento de las formas más inmaduras CD45+. Asimismo, mostró una población linfoide T CD8+ (3.2% de la celularidad total) con fenotipo citotóxico anómalo alpha beta+, CD56–, CD16–, CD57+, CD7+ variable, CD2+ que se asocia a linfocitos grandes granulares. No se descartó clonalidad mediante estudio de rearreglo del receptor T.

Consultó a nuestro centro en junio del 2009 con un HTO de 21% sin hallazgos significativos al examen físico. Dada la estabilidad clínica del paciente se decidió no iniciar tratamiento empírico con glucocorticoides y realizar una nueva toma de muestra de médula ósea que evidenció severa hipoplasia de serie eritroide compatible con aplasia pura de serie roja. Por ello inició tratamiento con timoglobulina de conejo 5 mg/kg por 4 días y ciclosporina 100 mg cada 12 horas con buena respuesta clínica y hematológica. Se realizó aspirado de médula ósea a los 40 días del tratamiento con timoglobulina que constató recuperación de progenitores eritroides. El estudio de inhibidor lúpico en nuestro centro resultó negativo. Actualmente, a quince años del diagnóstico y con 45 años, continúa mantenimiento con ciclosporina y no ha presentado recaídas ni ha requerido soporte transfusional.

Discusión

La aparición de la anemia en la APSRA es insidiosa dado que los glóbulos rojos sobreviven en la circulación 120 días, lo que da tiempo al desarrollo de mecanismos compensatorios. Por lo tanto, es común que los pacientes se presenten a la consulta con hematocritos menores a 15% como en nuestro caso.

En Japón se llevó a cabo un estudio epidemiológico a nivel nacional en el cual se identificó un total de 1.055 pacientes con APSRA adquirida de nuevo diagnóstico entre 2012 y 2019 con una incidencia media anual calculada en 1.06 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.83-1.28) por millón5. La mediana de edad fue 73 (rango: 18-99) años. La proporción mujer-hombre fue de 1.5:1, y el predominio femenino fue más prominente en el grupo de edad fértil. El 69% de la APSRA adquirida fue idiopática.

La etiología de la APSRA es de tipo autoinmune. El sitio de supresión de la serie roja es usualmente entre la unidad formadora de colonias y el proeritroblasto; encontrándose células madre hematopoyéticas pluripotentes conservadas y el resto de las líneas celulares presentes y morfológicamente normales.

La forma congénita, denominada anemia de Diamond-Blackfan, se diagnostica en el primer año de vida y se asocia en un 50% de los pacientes con anormalidades físicas como defectos en el septo atrial y ventricular, malformaciones en el tracto urogenital y microcefalia, entre otras6.

Las formas adquiridas se dividen en primarias (idiopáticas) o secundarias asociadas a infecciones como Parvovirus B19, COVID-19, HIV, hepatitis A y C, virus de Epstein Barr, Citomegalovirus, drogas (p. ej.: allopurinol, azatioprina, ácido valproico, etc.), embarazo, enfermedades autoinmunes (p. ej.: artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, Sjögren), síndromes mielodisplásicos y neoplasias como timoma, linfomas B indolentes, leucemia linfática crónica y tumores sólidos, entre otros2,3,7-11.

La mayoría de los casos son de fisiopatogenia autoinmune principalmente mediados por inmunidad celular involucrando linfocitos T y natural killer (NK) selectivos contra las unidades formadoras de colonias eritroides inhibiendo así la progresión de precursores a formas maduras como ocurre en aquellos casos secundarios a timoma por imposibilidad de suprimir la formación de clones de células T autorreactivos y la leucemia de linfocitos grandes granulares en la cual los linfocitos presentan receptores para la porción Fc de la IgG (CD16)2,3,9,12. Entre las etiologías dependientes de anticuerpos encontramos los secundarios a tratamiento con eritropoyetina recombinante humana y posterior a trasplante de médula ósea alogénico ABO incompatible11. Sin embargo, la presencia de autoanticuerpos contra la población eritroide resulta típicamente en anemia hemolítica autoinmune13-19. En las formas asociadas a infecciones por Parvovirus B19 se ha identificado la actividad lítica directa del virus sobre los pronormoblastos, lo cual conlleva la presencia de proeritroblastos de gran tamaño con vacuolas en su interior19.

Clínicamente, los pacientes se presentan con anemia sintomática severa en ausencia de sangrado evidente. La anemia es normocítica, normocrómica y se caracteriza por presentar marcada reticulocitopenia con un recuento absoluto de reticulocito < 10,000/µl. Los niveles de bilirrubina indirecta, LDH y haptoglobina son normales dada la ausencia de hemólisis o de eritropoyesis inefectiva. Se presenta como una enfermedad aguda autolimitada en chicos, y su curso es crónico y recidivante en el adulto2,3,13.

El examen de médula ósea es necesario para el diagnóstico y es importante realizar una correcta anamnesis en busca de causas secundarias. El estudio inicial de estos pacientes debe incluir: laboratorio completo con función renal, hepática, recuento de reticulocitos y déficit nutricionales; TC de tórax con contraste para descartar timoma (asociado a formas adquiridas) y otras neoplasias linfoides; serologías virales que incluyan Parvovirus B19; búsqueda de autoanticuerpos de tipo del FAN y anticuerpos antieritropoyética o (EPO); y citometría de flujo de sangre periférica y médula ósea3,11.

En el caso de nuestro paciente, el diagnóstico fue particularmente dificultoso porque las primeras muestras de médula ósea se tomaron bajo tratamiento con glucocorticoides. Esto justificó que los hallazgos histológicos no fueran inicialmente compatibles con eritroblastopenia sino con hiperplasia eritroide en respuesta al tratamiento instaurado. Por esta razón, siempre es importante, si la estabilidad clínica del paciente lo permite, realizar todos los estudios pertinentes antes de iniciar tratamientos empíricos que pudieran enmascarar el diagnóstico.

Es igualmente crítico realizar un análisis cuidadoso del incremento de los linfocitos grandes granulares (LGG) con inmunofenotipo y estudio del re-arreglo del receptor de células T para descartar leucemia de LGG. Esta entidad fue la causa más frecuente de APSRA en una serie de la Clínica Mayo que incluyó 47 pacientes12. La mayoría de las expansiones de LGG son probablemente clonales, pero se han descripto proliferaciones policlonales como respuesta inmune a diferentes patógenos y en contexto de autoinmunidad. Asimismo, la demostración molecular de clonalidad no implica necesariamente malignidad. Se han descripto expansiones clonales benignas de LGG luego de infecciones virales y en pacientes añosos2. En un informe de citometría de flujo de médula ósea de nuestro paciente realizada en otro centro se observó una población linfoide T CD8+ con fenotipo citotóxico anómalo compatible con LGG. No contamos con estudios de biología molecular que hayan descartado clonalidad. En el estudio de médula ósea realizado en nuestro centro no se observó expansión de LGG, pero esto no puede descartarse con certeza dado que la afectación histológica suele ser en parches2.

El manejo inicial de estos pacientes incluye soporte transfusional en el caso de anemia sintomática y la suspensión de fármacos asociados a APSRA. En las formas idiopáticas es preferible esperar por lo menos un mes antes de instaurar tratamiento específico dado que hasta un 10% de los pacientes desarrollan un curso corto y autolimitado. Si luego de ese período no aparecen signos de recuperación de la eritropoyesis, se inicia tratamiento inmunosupresor3. Los regímenes más comúnmente utilizados son con glucocorticoides, ciclosporina o ciclofosfamida. La elección del tratamiento es empírica ya que no hay ensayos clínicos controlados y randomizados que comparen los distintos tratamientos para esta entidad tan poco usual. La respuesta al tratamiento se caracteriza por reticulocitosis intensa seguida de un aumento en la concentración de la hemoglobina y una disminución en el requerimiento de soporte transfusional.

El tratamiento con glucocorticoides consiste en la administración de prednisona 0.3-1 mg/kg/día hasta la remisión y luego descenso lento del fármaco. La principal desventaja de los corticoides es el alto porcentaje de recidivas; hasta un 80% de los pacientes recaen durante el descenso de dosis en los primeros 24 meses posremisión13. Esto podría explicar la buena respuesta hematológica de nuestro paciente ante el tratamiento con glucocorticoides y las múltiples recaídas al suspender el tratamiento. Asimismo, es importante mencionar que la principal causa de suspensión de los esteroides son los efectos adversos de la droga como fue el caso de nuestro paciente que debió interrumpir el tratamiento por miopatía.

La tasa de respuesta a ciclosporina es excelente (mayor al 65%) por lo que algunos autores sugieren usarla como primera línea de tratamiento en APSRA3,12. En los casos refractarios se ha publicado la eficacia en el tratamiento con timoglobulina, sirolimus, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab), y anti-CD52 (alentuzumab). En la serie más grande de 9 pacientes con APSRA tratados con timoglobulina se vio respuesta favorable en 6 de ellos, lo que sugiere que sería útil en el manejo de esta entidad15. Nuestro paciente recibió tratamiento con timoglobulina y ciclosporina y continúa con mantenimiento con esta última sin evidencia de recaída hasta la fecha.

En noviembre del 2023 se publicó un metaanálisis de 24 estudios observacionales realizado en Francia donde se comparó la respuesta global a los inmunosupresores más frecuentemente utilizados17. Se analizaron un total de 753 pacientes con diagnóstico de APSRA que recibieron tratamiento entre 01/1967 y 09/2022. El tratamiento de elección en la mayoría de los casos fue la ciclosporina A (384 pacientes) con una respuesta global del 74.1% (IC95%: 66.1-82.1) independientemente de si se trataba de monoterapia o combinada con glucocorticoides. El segundo tratamiento de elección fueron los glucocorticoides en un total de 186 pacientes con una respuesta global del 46.9% (IC95%: 33.6-60.2) y en tercer lugar la ciclofosfamida con una respuesta del 49.4% (IC95%: 35.1-63.7) en un total de 112 pacientes. El tratamiento con sirolimus fue reportado en tres estudios con un total de 64 pacientes como segunda línea en aquellos con refractariedad al tratamiento con ciclosporina, observándose una respuesta global del 86.6 (IC95%: 67.9-100). El tratamiento con alentuzumab fue la segunda elección en los casos refractarios observándose una respuesta del 55.9% (IC95%: 0-100) en los 31 pacientes observados.

Se observó a su vez la respuesta a los diferentes tratamientos mencionados previamente según la etiología de la enfermedad (primaria, asociada a LGG o a timoma). Se evidenció que la ciclosporina (3-5 mg/kg/dia) presentó la mejor tasa de respuesta en cualquiera de los casos siendo aún mayor en aquellas APSRA no asociadas a LGG con una tasa de respuesta del 82% en aquellos con APSRA primaria (IC95%: 75.3-90.6), 89% en APRSA asociada a timoma (IC95%: 80.1-99.3), y 61.3% en aquellos asociados a LGG (IC95%: 48-74.7). El tratamiento quirúrgico (timectomía) sin inmunosupresores mostró una menor respuesta que en aquellos pacientes con APSRA asociada a timoma que recibieron ciclosporina. Según los resultados de este metaanálisis, las APSRA asociadas a LGG, como la de nuestro paciente, demostraron la menor tasa de respuesta a los distintos tratamientos.

Se descartaron en dicho metaanálisis los estudios observacionales que contemplaban casos de APSRA congénita o secundaria a infecciones por Parvovirus B19, en quienes el tratamiento de elección es la inmunoglobulina humana EV.

El trasplante alogénico de médula ósea es el tratamiento de elección para la aplasia pura eritroide de tipo congénita pero no así las formas adquiridas. No hay al día de la fecha estudios randomizados donde se evidencie el beneficio.

En conclusión, la APSRA se trata de una entidad poco frecuente en la práctica clínica, cuyo manejo puede representar un desafío. Es crucial para el diagnóstico la toma de biopsia y aspirado de médula ósea en ausencia de tratamiento empírico y una adecuada anamnesis en busca de causas secundarias. Asimismo, el rol del clínico se extiende en el seguimiento de estos pacientes con potenciales complicaciones del tratamiento prolongado con inmunosupresores como la ciclosporina.

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Aplasia pura de serie roja, un desafío para el clínico

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