Harry Angelman

Dondequiera que se ama el arte de la medicina se ama también a la humanidad1.

Platón

Harry Angelman (Figura 1) nació el 13 de agosto de 1915 en la ciudad de Birkenhead, Cheshire, Inglaterra. Hijo de Samuel y Elizabeth Angelman, fue criado en el seno de una familia numerosa: era el quinto de seis hermanos.

Con el apoyo de sus padres, fervientes creyentes y motivadores de la educación, asistió al instituto de Birkenhead y posteriormente a la Universidad de Liverpool, donde completó su formación como médico general en el año 1938. Fue en el contexto de un mundo camino a la industrialización, y que poco se interesaba por el cuidado de la salud, que Harry decidió realizar su especialidad en pediatría, y para esto, eligió el Booth Hall Children´s Hospital ubicado en Manchester, donde se formó por varios años, y posteriormente continuó su educación en el Queen Mary´s Children´s Hospital en Carshalton, hospital que le permitió consolidar sus conocimientos y valerse de valiosa experiencia al tratar principalmente niños que padecían tuberculosis o cardiopatía reumática1.

Durante la Segunda Guerra Mundial, Harry se unió como voluntario al cuerpo médicodel ejército real y fue enviado a India, donde formó parte de las tropas por años hasta1946, en que decidió retornar a Inglaterra. Al llegar, su primer empleo fue en St. Mary Abbott´s Hospital en Londres y luego en Royal Liverpool Children´s Hospital hasta que finalmente en el año 1950 comenzó a trabajar en Warrington Group of Hospitals y a su vez a tiempo completo en el Servicio Nacional de Salud2 (Figura 2).

Fue en los pasillos de este último hospital donde se vio transcurrir la historia del síndrome de Angelman, desde la primera consulta de aquellos padres llenos de preocupación hasta el diagnóstico de sus hijos, y aunque esto determinó gran parte de su vida profesional, también encontró tiempo para escribir múltiples artículos, tales como: The síndrome of obstruction of inferior vena cava in childhood2, Syndrome of coloboma with multiple congenital abnormalities in infancy3.

En el año1964 y mientras intentaba identificar el síndrome que luego llevaría su nombre, Harry contrajo matrimonio con Audrey Stuart, quien fue profesora, pianista y escritora, y gran promotora de la visibilización de la condición, acompañando mediante apoyo y comunicación a romper las barreras que producen aislamiento en las personas con discapacidad.

En el año 1976, al retirarse tempranamente ante la sorpresiva aparición de artritis de cadera, se mudaron juntos a Lee-on-the-Solent y en su admirable persecución del conocimiento, y la incapacidad de abandonar su vocación, dedicó los últimos años de su vida a la traducción de excelentes obras médicas del italiano al inglés, para la editorial Piccin de Padua.

Días antes de su partida a causa de un cáncer de colon, Harry recibió una carta del presidente Clinton quien le agradecía por su labor y expresaba su gratitud por su contribución al mundo de la medicina.

Harry falleció el 8 de agosto de 1996 en Portsmouth, en el Gosport War hospital, y con el paso de los años su legado aún sigue vivo al ser recordado por su gran aporte al campo de la medicina y cómo su perseverancia ayudó a miles de familias alrededor del mundo4.

Warrington – 1965: Donde todo

comenzó

La Medicina es una ciencia difícil, un arte delicado, un humilde oficio y una noble misión5

Las paredes del hospital de Warrington fueron testigo de que esta frase encuentre su verdadero significado y valor, a medida que el Dr. Angelman se encontraba inmerso en el gran misterio de su profesión. En tres oportunidades diferentes, se encontró con niños a los que no podía diagnosticar, y aunque cada consulta significaba una pieza más al rompecabezas que trataba de unir, y su instinto guiaba a creer que había un hilo conector, este no podía ser respaldado por la ciencia. Hasta este momento, el médico pediatra solo era capaz de definir un diagnóstico en base a las manifestaciones clínicas (discapacidad intelectual y anomalías congénitas) y sus conocimientos sobre el desarrollo embrionario y las diferencias con el pediátrico normal6.

Fue por esto que, por un largo tiempo, Harry se limitó a no publicar su descubrimiento. Su dedicación resulta de esperanza a los profesionales de la salud, al evidenciar cómo con esfuerzo es posible encontrar soluciones a las preguntas más difíciles.

Ritratto di fanciullo con disegno

La medicina es una ciencia de la incertidumbre y un arte de la probabilidad7.

Durante unas vacaciones en Verona, Italia, cuando Harry decidió visitar el museo de Castelvecchio, rodeado de años de historia, al entrar, casi como si estuviese esperando su llegada, se encontró con una pintura de Giovanni Francesco Caroto (1480-1558), llamada Ritratto di fanciullo con disegno o Boy with a Puppet (Figura 3).

La expresión de un niño resplandeciente posando en una pintura del Renacimiento fue como un relámpago en una noche estrellada dentro de Harry, significando un momento de claridad entre tanta incertidumbre. La risueña expresión del protagonista, tal como él la describe, rápidamente le recordó a aquellos tres niños y su comportamiento. Este fue el impulso necesario para que, al volver a Inglaterra, publicara el articulo llamado Puppet Children, A Report On Three Cases (Figura 4)8. Y aunque su nombre no fue de mayor agrado para las familias, esta publicación iba a ser el puntapié para lo que se avecinaba.

El éxito es, a veces, el resultado
de toda una serie de fracasos9

Aun así, la publicación se mantuvo sin repercusión por un par de años, hasta que al comenzar los ochenta, una conexión transatlántica unía las costas de Inglaterra y Estados Unidos. El Dr. Charles Williams y el Dr. Jaime Frías de la Universidad de Florida se habían encontrado con sus primeros pacientes en quienes sospechaban padecían el Happy Puppet Syndrome10, dándose cuenta así que este era más frecuente de lo que pensaban hasta el momento11. Estos médicos, fueron quienes tiempo después propusieron el cambio de nombre a síndrome de Angelman en honor a sus hallazgos y dedicaron gran parte de su carrera a la investigación de la condición y apoyo a las familias12.

Posteriormente, en el año 1985 , la Dra. Ruth Ellen Magenis (1925-2014) fue capaz de reconocer un grupo de niños con microdeleciones en el cromosoma 15, lo que hasta ese momento se asociaba principalmente al síndromede Prader-Willi13. Pero para su asombro, estos también se presentaban con convulsiones y déficit madurativo severo (que aún no había sido descrito en los niños con este diagnóstico previamente).

Si bien el síndrome de Prader-Willi (SPW) y el síndrome de Angelman (SA) son dos patologías cuya clínica es diferente, la relación entre ambas yace en que su origen se ubica en el cromosoma 15q11-q13 (ambos trastornos pueden ser resultado de una microdeleción, disomía uniparental o defecto en el centro de imprinting en el 15q11-q13) (Figura 5). De todas formas, lo que permite que estos se diferencien es que, en el SPW el mecanismo se da en el cromosoma 15 de origen paterno mientras que en el SA radica en el cromosoma materno y si bien el mismo gen es capaz de controlar la impronta para ambos, aquellos que causan los fenotipos son diferentes.

Por un lado, el SA es resultado de una disminución en la expresión del gen UBE3A (ONIM*601623), este gen se llama así ya que es el encargado de codificar para una proteína E6-AP de la familia E3 ligasa de ubiquitinas (una proteína encargada de transportar pequeñas moléculas de ubiquitina a diferentes proteínas target para así facilitar su de gradación). En cambio, en SPW14, si bien los genes involucrados no están determinados, algunos de impronta materna en 15q11-q13 han sido asociados. Dentro de estos, el más probable es el SNRPN, que codifica para una pequeña ribonucleoproteína nuclear (proteína asociada a ribosomas que controla el empalme de genes y, por lo tanto, la síntesis de diversas proteínas en el cerebro). En cuanto al cuadro clínico, los fenotipos neurológicos, del desarrollo y del comportamiento son particulares en cada síndrome, asociándose a un mayor deterioro cognitivo y neurológico en SA (convulsiones y ataxia) y, por su parte, en SPW es más frecuente encontrar trastornos del comportamiento y endocrinos, incluyendo síntomas obsesivos compulsivos e insuficiencia hipotalámica15.

Fue a partir del conocimiento de los mecanismos genéticos asociados que comenzaron a desarrollarse experimentos en modelos animales y múltiples investigaciones para lograr descifrar los mecanismos de daño al sistema nervioso central16.

Se considera que nada hubiese sido posible sin el Dr. Angelman, cuya investigación resultó tanto un punto de inflexión en su carrera como un alivio para todas las personas con este diagnóstico y sus familias, extendiéndose a todo el mundo.

Entendiendo el síndrome

de Angelman

El SA es un trastorno neurológico genético del desarrollo que se caracteriza por presentar severo déficit neurológico, marcha atáxica, microcefalia posnatal, epilepsia, ausencia de lenguaje y una serie de rasgos físicos y fenotipo conductual característico dentro de los cuales se incluye: risa o sonrisa frecuente, aparente estado de ánimo alegre con labilidad emocional, personalidad fácilmente excitada, a menudo con movimientos de aleteo de las manos, comportamiento hipermotor, fascinación por el agua, comportamientos de llevarse objetos a la boca y breve periodo de atención. El sueño se ve afectado a menudo, con despertares frecuentes y alteraciones de los ciclos de sueño.

Asimismo, se han reportado afecciones gastrointestinales como: estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos cíclicos, disfunción para tragar y esofagitis eosinofílica. Como características adicionales a la enfermedad, han sido descriptas:obesidad, escoliosis, ansiedad,entre otros17.

Prevalencia

El SA se considera una enfermedad poco frecuente cuya prevalencia es entre niños y adultos jóvenes de 1/10.000 y 1/20.000, analizando como proyección de población, se utilizan promedios estimados de nacimientos, y para un área de 200.000 nacimientos por año, se puede calcular que alrededor de 13 bebés nacerán con la enfermedad18.

Clínica

Epilepsia

Se encuentra presente en el 90% de los casos, con mayor frecuencia de aparición entre el primero y los tres años de vida. Las crisis convulsivas pueden ser mioclónicas, atónicas, generalizadas tónico clónicas o pueden presentarse como ausencias (breves períodos con pérdida del conocimiento). Resulta un desafío el poder diferenciar los movimientos hiperquinéticos propios del síndrome con crisis epilépticas y es por esto que el diagnóstico se vale siempre de estudios complementarios.

En el electroencefalograma es posible encontrar alguno de los siguientes patrones característicos: secuencias de actividad delta de alta amplitud con espigas de descargas intermitentes y ondas lentas, secuencias de actividad theta rítmica en un área amplia o secuencias de actividad theta rítmica agudade 5/6 segundos en la tercera parte posterior de la cabeza formando complejos con pequeñas espigas.

En la Figura 6, se evidencia un electroencefalograma con actividad de sueño theta globalmente desorganizado, con frecuentes salvas de ondas lentas delta con espigas intercaladas a nivel bihemisférico que por momentos esbozan punta-onda a predominio de áreas posteriores o laterales izquierdas.

También puede presentarse como estado epiléptico no convulsivo (EENC) y la misma no ser reconocida mediante la clínica, sino asociarse a la pérdida de habilidades del desarrollo o disminución de la conciencia. Lo más común es que se presente como ausencias llevando a caída de la cabeza atónica, hipotonía y/o movimientos mioclónicos. Por otro lado, también es importante establecer un diagnóstico diferencial con mioclonus no epiléptico (MNE); este se puede presentar como movimientos bruscos o espasmos, pero no presentan alteración de la conciencia ni cambios en el electroencefalograma19.

Fenotipo característico

Alrededor de un 80% de personas que tienen este diagnóstico presentan braquicefalia con occipucio chato, hendidura occipital, boca ancha con dientes ampliamente esparcidos, y prognatismo. Con respecto a la lengua, aunque la misma presenta tamaño y formas normales, hasta un 50% refieren protrusión persistente de esta, causando babeos, que si bien no lleva a complicaciones significativas resulta de irritación de la piel, molestia y es causa de aspiración. A su vez (principalmente en aquellos con deleciones 15q11.2-q-1) pueden presentar piel, ojos y cabellos hipopigmentados (Figura 7) a causa de la ausencia del gen OCA2 que se encuentra cercano al UBE3A y resulta fundamental en la producción de una proteína que interviene en la síntesis de melanina19.

Características conductuales

Este síndrome está caracterizado por incluir en su espectro clínico una disposición alegre, acompañada de excitabilidad y risas y sonrisas frecuentes (Figura 8) que no suelen estar asociadas a situaciones humorísticas, es decir sin estimulación mental o física, también a veces es una posible expresión de ansiedad. Se asocia a movimientos de aleteo y comportamiento hiperactivo, más visto en la niñez con un patrón de mantener constantemente manos o juguetes en su boca, y a en la adolescencia este comportamiento es remplazado por la manipulación oral y la masticación (Figura 9).

Es posible identificar comportamientos lesivos tales como morder o pellizcar, los que representan la búsqueda de atención y la frustración de las dificultades en la comunicación, y no una intención maliciosa. Hay elementos que indican diagnóstico del trastorno del espectro autista, principalmente la fascinación por el agua y objetos arrugados, aumento de la sensibilidad al calor, comportamientos anormales asociados con la alimentación, entre otros19.

Desarrollo motor. Temblores

Es posible identificar hipotonía y en niños puede haber retardo en los hitos de desarrollo de la motricidad gruesa, pueden presentar marcha rígida con piernas separadas y brazos elevados y flexionados con antebrazos probados y movimientos irregulares (Figura 10).

Los temblores son frecuentes como mioclonus no epiléptico y esto dificulta el desarrollo pleno en las actividades de la vida diaria19.

Recientemente, un estudio que valoraba 100 niños con SA registró que aquellos que presentaban la deleción 15q11.2-q13 lograron caminar (en promedio) a los 58 meses y aquellos sin la deleción, a los 4120.

Alteración del lenguaje y alteraciones cognitivas

Se cree que las habilidades cognitivas so n más elevadas de lo que se refleja en la mayoría de las pruebas, pero la ejecución de las mismas resultan un desafío debido a la alteración del lenguaje y los comportamientos hiperquinéticos y de déficit de atención; aun así es probable que el déficit cognitivo aún se encuentre en rango severo, siendo en aquellos con la deleción 15q11.2-q13 los casos más graves21.

Las convulsiones y la hiperactividad significativa pueden presentarse como un desafío en el correcto desarrollo temprano de la comunicación, incluyendo el contacto visual.

La mayoría de quienes poseen SA pueden comunicarse mediante señas y gestos, y utilizando tableros de comunicación20.

Fue posible identificar que algunos de los pacientes con defectos en el centro de impresión lograron un lenguaje considerable, con frases cortas y hasta 60 palabras22.

Alimentación y problemas gastrointestinales

Esta descripto que los recién nacidos podrían presentar dificultades en la lactancia acausa de las dificultades para la succión e hipotonía. A su vez es posible identificar la presencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en el 45%-65% de lospacientes, lo que puede llevar a un aumento deficiente de peso, dolor e incomodidad durante la alimentación (llevando a la evitación de la conducta), regurgitación, dificultad en la deglución, arcadas, y molestias para respirar correctamente. Asimismo, la bibliografía menciona la presencia de vómitos (cíclicos o intermitentes), que al no relacionarse con enfermedades o alergias alimentarias se asocian principalmente a ansiedad, problemas de comportamiento y medicamentos23. También existe correlato con hiperfagia y estreñimiento19.

Trastornos del sueño

Se asocia a despertares frecuentes, distonías, ciclos de sueño-vigilia fragmentados, y comportamientos nocturnos disruptivos tales como períodos de risa prolongados.

Microcefalia

Se presenta en el 25% al 80% de los casos (más frecuente de encontrar en quienes tienen la deleción 15q11.2-q13) y puede ser tanto absoluta como relativa, presentándose antes de los dos años de edad, habitualmente acompañada de occipucio aplanado19.

Estrabismo y otros hallazgos oculares

Corresponde al 40% al 50% de los casos, y está mayoritariamente asociada a la hipopigmentación ocular.

Escoliosis

Su comienzo puede ser tanto en la niñez como en la adolescencia, pero se vuelve más común con el paso de los años, en los adultos generalmente es torácica y se ha informado un aumento de la lordosis lumbar en el 20%-25% de los adultos24.

Desarrollo puberal

Es normal tanto en varones como en mujeres, los cambios en la pubertad pueden producir cambios en el comportamiento y los cambios hormonales podrían llevar a variaciones en la epilepsia.

El papel de la genética. Causas

Fueron muchos los años de investigación hasta ser posible descifrar los mecanismos genéticos causantes de este síndrome, como también ha sido posible asociar que las técnicas de reproducción asistida aumentan la posibilidad de este diagnóstico, ya que alteraría el imprinting normal de esta región cromosómica25.

Es posible identificar cuatro mecanismos moleculares diferentes conocidos de UBE3A que pueden expresar este síndrome, que son (Figura11):

• Deleciones clásicas: (aproximadamente 5a7Mb) del cromosoma materno15q11-q13.

• Disomía uniparental paterna: ambas copias del cromosoma 15 son heredadas del padre y no se hereda el cromosoma15 materno.

• Defectos en el centro de imprinting: causan que el gen UBE3A materno quede silenciado por un patróna normal de metilación.

• Mutaciones puntuales de UBE3A: producen un producto génico no funcional.

Mas del 70% de los casos descriptos presentan deleciones donde es posible identificar diferentes puntos de ruptura (BPs: regiones cromosómicas propensas a reorganizaciones) en la región 15q11-q13: BP1, BP2, BP3 (Figura 12). A su vez, estas deleciones se pueden clasificar en clase I y clase II. Las de clase I son más grandes, cuya extensión abarca desde BP1 hasta BP3 y los pacientes que la presenten tienden a tener mayor gravedad de la enfermedad, con mayores dificultades del lenguaje expresivo, mayor necesidad de medicamentos anticonvulsivos y mayor incidencia de trastornos del espectro autista, mientras que las delaciones de clase II se extienden de BP2 hasta BP3 y su sintomatología es más leve17.

La llegada de un ángel.

La importancia del diagnóstico

precoz

Todo protocolo inicial en aquellos pacientes en que se sospeche SA podría iniciar con un test conocido como MLPA-MS (no es muy costoso y es sensible para esta etapa), luego podrían realizarse estudios de metilación, seguidos de un análisis cromosómico mediante microarray, para así determinar si hay lesiones de genes aledaños (este análisis permite identificar aproximadamente el 80% de los individuos con el síndrome); de todos modos, este estudio no permite distinguir si es por una deleción o por defecto de imprinting, por lo que deberían profundizarse las pruebas aún más26,27.

En casode que los estudios de metilación resultan positivos, el siguiente paso es determinar mediante microarray si el paciente tiene una deleción de clase I o clase II, mientras que si resultara negativo, las opciones incluyen estudios para evaluar disomía uniparental paterna utilizando marcadores de ADN microsatélite o, si están disponibles, microarrays de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).

Si se utiliza un SNP array o un array compuesto, generalmente es posible determinar si hay disomía uniparental paterna mediante el análisis de los datos en la región crónica de SA/SPW. Si estos son negativos, se solicitan aquellos estudios del centro de imprinting: deleciones familiares y heredadas o epimutaciones (estas últimas pueden ser postcigóticas lo que resulta en mosaicismo).

Si todos los estudios de metilación son negativos, pero la sospecha de la patología es elevada, se deben realizar estudios de secuenciación para UBE3A, o multigene panel (este último incluye al gen causante del SA y otros genes de interés que permitan realizar un diagnóstico diferencial)17.

Los estudios dirigidos de detección y seguimiento incluyen electroencefalogramas, evaluaciones del desarrollo con tests neurológicos, evaluación gastroenterológica y oftálmica, terapias de kinesiología, rehabilitación y psicología19.

El diagnóstico a nivel molecular, además de confirmar la presencia de la condición, permite además conocer el mecanismo y el asesoramiento familiar sobre la posibilidadde recurrencia de este cuadro en la familia.

De todos modos, resulta importante aclarar que el diagnóstico es principalmente clínico, mientras que el estudio molecular solo confirmaría el mecanismo. Es posible determinarlo en cuanto a la clínica mediante el siguiente criterio:

Criterio clínico diagnóstico

• Historia prenatal y de nacimiento normal, circunferencia craneal normal al nacer, sin defectos de nacimiento importantes.

• Retraso en el logro de hitos del desarrollo entre los seisy los12meses, clasificado eventualmente como grave, sin pérdida de habilidades.

• Problemas del habla, con un uso mínimo o nulo de palabras; habilidades de comprensión del lenguaje y habilidades de comunicación no verbal más desarrolladas que las habilidades de expresión del lenguaje.

• Trastorno del movimiento o el equilibrio, generalmente ataxia de la marcha y/o movimientos temblorosos de las extremidades.

• Unicidad conductual que incluye cualquier combinación de risas/sonrisas frecuentes, aparente comportamiento feliz, excitabilidad (a menudo con movimientos de aleteo de las manos) y comportamiento hiperactivo19.

Frecuente: más del 80% de los individuos:

• Retraso en el crecimiento de la circunferencia de la cabeza, que resulta en microcefalia: 2 desvíos estándar (DE) 3 del perímetro cefálico normal a los 2 años. La microcefalia es más pronunciada en aquellos con deleciones del cromosoma15q11.2-q13.

• Convulsiones que comienzan habitualmente antes de los 3 años. La gravedad de las convulsiones disminuye con la edad, pero persisten durante la edad adulta.

• Electroencefalogramas anormales, con un patrón característico, como se detalla en el texto. Las anormalidades del EEG4 pueden observarse en los primeros 2 años de vida y pueden preceder las características clínicas, motivo por el cual a menudo no se correlacionan con los episodios clínicos de convulsiones18.

Asociados (20-80%)

• Occipucio plano.

• Hendidura occipital.

• Lengua protuberante.

• Sacar la lengua, problemas para chupar/tragar.

• Problemas de alimentación y/o hipotonía troncal durante la infancia.

• Prognatismo.

• Boca ancha, dientes espaciados.

• Babeo frecuente.

• Masticación excesiva de objetos que muchas veces se llevan a la boca.

• Estrabismo.

• Piel hipopigmentada, cabello claro y el color claro de los ojos (en comparación con su familia) que se ve solamente en casos de deleción.

• Reflejos hiperactivos en los miembros inferiores.

• Brazos levantados, flexionados, especialmente cuando deambula.

• Marcha con pasos amplios y tobillos pronados o posicionados en valgo.

• Sensibilidad aumentada al calor.

• Ciclos anormales de sueño/despertar, así como una disminución en la necesidad de dormir.

• Atracción/fascinación por el agua, fascinación por objetos crujientes, tal como cierta clase de papeles o plásticos.

• Conductas anormales en la alimentación.

• Obesidad (en los niños mayores).

• Escoliosis.

• Constipación18.

Breve visión al futuro

En la actualidad, múltiples proyectos de investigación se encuentran en desarrollo y así siembran esperanza de cura y tratamiento en quienes se encuentran involucrados de alguna forma u otra con este síndrome. A continuación se mencionan algunos trials:

Halos (Ionis Pharmaceuticals). El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes de ION582 administradas de forma intratecal en participantes con SA. Está basado en oligonucleótidos antisentido diseñados para aumentar la producción de la proteína UBE3A28. Es un estudio de fase1-2a, abierto, que consta de 2 partes. La parte 1 es un estudio de dosis ascendentes múltiples (MAD), que incluye un período de tratamiento MAD de 13 semanas y un período de seguimiento post-MAD de al menos 12 semanas, pero hasta 32 semanas. La parte 2 es el período de extensión a largo plazo (LTE), que incluye un período de tratamiento LTE de 49 semanas, donde los participantes que completaron la parte 1 recibirán dosis de bolo intratecal de ION582, y un período de seguimiento post-LTE de 32semanas29.

KIK-AS (Ultragenyx). El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes múltiples de GTX-102 (es un oligonucleótido anti sentido que tiene como objetivo la activación del gen paterno) administrado por inyección intratecal (IT) a participantes con AS28. Es un estudio de fase 1/2, abierto, de dosis múltiples, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y concentraciones plasmáticas y del líquido cefalorraquídeo de GTX-102 en participantes pediátricos con AS. El estudio incluye una fase de carga seguida de una fase de mantenimiento. Los participantes pueden continuar con GTX-102 durante la fase de mantenimiento del estudio hasta que GTX-102 esté comercialmente disponible, ocurra una toxicidad intolerable, el padre/tutor legal retire el consentimiento, el participante se inscriba en otro estudio experimental o este estudio sea terminado. Este estudio fue publicado previamente por GeneTX Biotherapeutics, LLC y fue transferido a Ultragenyx en julio de 202230.

Tangelo (Hoffman La Roche). Este es un estudio de fase I, multicéntrico, no aleatorizado, adaptativo, abierto, que consta de múltiples dosis ascendentes escalonadas intraparticipante, con una parte de extensión a largo plazo. El objetivo del estudio es investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de RO7248824 (también es un oligonucleótido antisentido que tiene como objetivo reactivar la producción del UBE3A) en participantes con SA que reciben administración intratecal28. Se planifican dos conjuntos de cohortes de escalada de dosis enlazadas basadas en dos grupos de edad diferentes, a saber, participantes con SA de ≥ 5 a ≤ 12años en las cohortes A1 a A4 (con al menos 2 participantes ≤ 8 años en cada cohorte) y participantes con SA de ≥ 1 a ≤ 4 años en las cohortes B1 a B5. Los dos conjuntos de cohortes se llevarán a cabo en paralelo, con cada cohorte A1-A4 precediendo y filtrando la cohorte enlazada B1-B5 (por ejemplo, A1 precede a B1)31.

Angelman Syndrome Study (NeurenPharmaceuticals) en fase 2. El propósito principal de este estudio es investigar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del tratamiento con la solución oral de NNZ-2591 (medicamento oral que tiene como objetivo principal la mejoría de las conexiones y señalización deterioradas entre las neuronas), a una concentración de 50 mg/l, en niños y adolescentes con SA. El propósito secundario es investigar medidas de eficacia en los sujetos que recibirán tratamiento con NNZ-2591 administrado por vía oral a una concentración de 50 mg/ml durante un total de13 semanas28,30.

Minociclina para el tratamiento del síndrome de Angelman (University of South Florida). Existe una creciente evidencia que sugiere que el tratamiento para el SA no solo es posible, sino probable. La falta de blancos moleculares conocidos asociados con el SA ha dificultado el desarrollo de terapias específicas. Sin embargo, recientemente ha surgido un aumento de posibles terapias para otros trastornos asociados con alteraciones cognitivas que han comenzado a ser utilizadas en ensayos clínicos en humanos. Los modos de acción molecular de muchos de estos nuevos agentes terapéuticos tienen correlaciones para contrarrestar los defectos moleculares observados en el SA. Uno de estos agentes es la minociclina (MC), un fármaco tradicionalmente utilizado como antibiótico. Este compuesto administrado a un modelo de ratón con Sa mostró una disminución significativa en el déficit motor y un aumento en la potenciación a largo plazo. Los investigadores creen que se obtendrá un resultado similar cuando se administre minociclina al paciente con SA y esto podría conducir al desarrollo de una terapia efectiva para el SA32.

Uso de levodopa como posible tratamiento (Wen – Hann Tan). La levodopa es un profármaco que libera dopamina al cerebro. Por lo general, se administra junto con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa periférica, para aumentar la biodisponibilidad de la levodopa. Algunos estudios en animales han sugerido que la levodopa puede revertir la fosforilación excesiva de algunas enzimas involucradas en la función sináptica y neuronal, incluida la quinasa dependiente de calcio/calmodulina tipo 2 (CaMKII), y recientemente se ha demostrado que este mecanismo puede ser responsable de algunos de los déficits neurológicos observados en el SA. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la levodopa puede mejorar el desarrollo neurocognitivo y los movimientos anormales (por ejemplo, temblores) en niños con SA. Aunque muchos niños han utilizado levodopa para diversas condiciones médicas en los últimos 30 años, no ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en niños, ni se ha estudiado formalmente en niños con SA. Por lo tanto, el propósito de este estudio es determinar si la levodopa conducirá a una mejora en el desarrollo y en los temblores de estos niños33.

Alogabat – (Hoffman La Roche). Estudio en fase 2 diseñado para investigar la farmacocinética y seguridad, y proporcionar evidencia del mecanismo de acción de Alogabat en niños y adolescentes de 5 a 17 años con SA por deleción34.

STARS. El propósito del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de OV101 (gaboxadol) oral en sujetos adultos y adolescentes con SA35.

¿Dónde nos encontramos

en la actualidad?

La gran perseverancia de las familias de niños con SA, al igual que en muchas otras enfermedades poco frecuentes, ha resultado un motor fundamental en los avances relacionados a esta condición, promoviendo mediante una red de sostén emocionante la visibilidad y concientización del SA alrededor de todo el mundo.

Fue a causa de este gran trabajo, y el esfuerzo dedicado, la posibilidad de la investigación científica y los avances logrados hasta el día de hoy. Se adjuntará al final del trabajo una línea de tiempo en la cual se resume el viaje que se ha recorrido hasta la actualidad (Figuras 13,14,15,16).

¿Hacia dónde vamos?

Curing Angelman síndrome is not impossible, which means it’s possible36

La historia del SA ha recorrido un largo trayecto que ha avanzado a pasos agigantados en los últimos años.

En la actualidad, 4 puntos se destacan por ser los más fuertes y prometedores para encontrar un posible tratamiento, que son los presentados en la Figura 17, y se fundamentan de la siguiente manera37-45:

Terapia con pequeñas moléculas. Uso de medicamentos con bajo pesomolecular (< 900 Da) para regular la actividad celular o modificar un proceso enfermedad. Debido a su tamaño, las pequeñas moléculas pueden ingresar fácilmente a las células y llegar rápidamente al objetivo. Proporcionan una administración fácil y directa con pocas interacciones con el sistema inmunológico.

Terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO). Son moléculas de ADN que interactúan con el ARN mensajero. La terapia génica con ASO “silencia” el efecto de un gen específico en lugar de repararlo o reemplazarlo.

Terapia génica. Es una técnica experimental que utiliza genes, en lugar de medicamentos o cirugía, para tratar o prevenir enfermedades. Los enfoques más populares de la terapia génica incluyen: reemplazar un gen mutado que causa una enfermedad con una copia saludable del mismo gen, inactivar o reducir la expresión de un gen mutado que no funciona correctamente o introducir un nuevo gen en el cuerpo para ayudar a combatir una enfermedad.

Edición del genoma. Permite cambiar el ADN de un organismo. Existen múltiples métodos para modificar una parte específica del código genético, pero todos funcionan como un par de tijeras. Las “tijeras” cortan un lugar específico del ADN y luego los científicos eliminan, agregan o reemplazan ese lugar con algo más.

CRISPR. El enfoque más nuevo y popular de la edición genética se conoce como CRISPR-Cas9, que significa repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas de una proteína asociada a CRISPR9. Este proceso de edición genética se originó en bacterias y se adaptó al ADN humano y después de años de pruebas de laboratorio e investigación, CRISPR demostró ser más rápido, más económico, más preciso y eficiente que otros métodos de edición genética. Su éxito fue celebrado, pero también suscitó preocupaciones éticas relacionadas con cómo y cuándo se debe utilizar la edición genética40.

En la Figura 18 se presenta un breve esquema de dónde nos encontramos en cuanto a las posibles terapéuticas y hacia dónde nos dirigimos.

Conclusión

Deseamos que este breve relato resulte de inspiración para aquellos profesionales de la salud que dedican su tiempo al servicio de los demás, para que los mismos recuerden la importancia y trascendencia de compartir sus conocimientos y cómo esta noble acción puede resultar de gran ayuda para la comunidad.

A partir de un capítulo más de la Historia de la Medicina, resignificar el valor e impacto de esta profesión en la vida diaria de la población mundial, invitando a seguir buscando nuevas maneras de brindar cuidado integral a quienes depositan su vida en nuestras manos.

Agradecimientos

A la Dra. Graciela Moya, por los aportes a este manuscrito.

1. Platón: Biografía, frases célebres y libros digitalizados. En: https://www.bloghemia.com/2019/07/platon-biografia-frases-celebres-y.html; (consultado 2/6/23).

2. Angelman H, Spencer R. The syndrome of obstruction of inferior vena cava in childhood. Br Med J 1950;2:752-5

3. Angelman H. Syndrome of coloboma with multiple congenital abnormalities in infancy. Br Med J 1961;1:1212-4.

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Síndrome de Angelman: cuando la ciencia se encontró con el arte

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Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2023 Num 04

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