Tabla 1. Datos demográficos y antecedentes patológicos de los pacientes de los grupos de casos y...

Tabla 2. Variables de hospitalización de los pacientes del grupo de casos y del grupo control.

Tabla 3. Análisis multivariado.

Introducción

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se han definido como una «respuesta nociva y no intencionada a un medicamento, que se produce a las dosis normalmente utilizadas en el hombre». No están relacionadas con un uso inadecuado, sino que se refieren específicamente a reacciones causadas por la acción farmacológica del propio fármaco1,2.

Varias revisiones sistemáticas revelan que más del 10% (11.9% y 16.8%) de los pacientes hospitalizados experimentan RAM no prevenibles durante su estancia hospitalaria3,4.

Un estudio reciente mostró que el 49.2% de las RAM se produjeron en pacientes de 51 a 70 años. Además, los autores describieron que se encontró una mayor incidencia de reacciones adversas en la infusión intravenosa que en la administración oral (52.09% frente a 33.2%, respectivamente). En particular, los antibióticos administrados durante la hospitalización resultaron ser la principal categoría de fármacos causantes de estas reacciones adversas, siendo responsables del 29.4% de las RAM5.

En un estudio de casos y controles realizado durante una década en un hospital universitario, los investigadores examinaron las reacciones adversas que se produjeron en todos los pacientes hospitalizados mayores de 18 años. Cada paciente fue emparejado con 16 sujetos de control. El estudio identificó factores de riesgo de reacciones adversas relacionadas con antibióticos, revelando un riesgo significativamente elevado para el sexo femenino (OR=1.2), el sobrepeso (OR=1.3) y el número de comorbilidades (OR=2.1)6.

El Servicio de Farmacia Clínica del Hospital Británico realiza un seguimiento constante de las RAM con el fin de mejorar los indicadores de calidad en los procesos de gestión. El objetivo de este estudio fue analizar los potenciales factores de riesgo asociados a las RAM en pacientes adultos hospitalizados que requirieron tratamiento antibiótico y aportar información adicional a la extraída de estudios previos realizados en países diferentes de la Argentina. Un conocimiento exhaustivo de estos factores podría facilitar la detección precoz de pacientes propensos a sufrir reacciones adversas, lo que permitiría una intervención temprana para mitigar su impacto.

Materiales y métodos

Diseño: se realizó un estudio observacional, de casos y controles, unicéntrico y retrospectivo entre enero de 2020 y enero de 2023.

Población: los criterios de inclusión abarcaron pacientes de 18 años o más, ingresados en la sala general y en tratamiento antimicrobiano. Se identificaron como casos los individuos que presentaron al menos una RAM, debidamente registrada en la base de datos del Servicio de Farmacia Clínica del Hospital Británico. En los casos en que se produjeron múltiples RAM en un paciente, sólo se consideraron las variables asociadas al evento inicial.

Los pacientes del grupo de control se identificaron retrospectivamente a través de la base de datos de historias clínicas electrónicas de pacientes ingresados. Cada participante en el grupo de control se seleccionó manteniendo una proporción de 2:1, del grupo de pacientes que habían recibido el mismo tratamiento antimicrobiano en una fecha comparable (±7 días) a la del paciente caso respectivo.

Variables estudiadas: Para los pacientes incluidos en el estudio, se recogieron las características demográficas (edad y sexo) y la historia clínica.

Además, se recogieron datos de hospitalización de los pacientes antes de una RAM (hasta 24 horas), como creatinina sérica, tasa de filtración glomerular (TFG), insuficiencia renal (TFG< 60 ml/min/1.73 m2), urea sérica, albúmina sérica, bilirrubina total, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina, hemoglobina, recuento de plaquetas, glóbulos blancos, neutrófilos, porcentaje de eosinófilos, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva y el tratamiento antimicrobiano correspondiente.

Para los pacientes del grupo de control, todas estas variables se determinaron en la fecha más próxima a la de aparición de las RAM de un paciente caso.

Para cada paciente, el análisis abarcó el registro de la duración total de la estancia hospitalaria, incluido el período anterior y posterior a la aparición de las RAM. Además, se documentaron detalles como la cantidad de medicación prescrita en la fecha pertinente, la proporción de polimedicación y la identificación de fármacos con un índice terapéutico bajo. Se esbozaron los sistemas orgánicos afectados por las RAM en los pacientes de los casos, junto con una descripción exhaustiva de los tratamientos antimicrobianos prescritos con mayor frecuencia en cada grupo y sus respectivas vías de administración.

Los cálculos del FG se realizaron utilizando la ecuación de la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) para todos los pacientes, a excepción de aquellos con antecedentes de enfermedad renal crónica (ERC). Para este último grupo, se utilizó la ecuación propuesta por el grupo de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)7,8. La polimedicación se definió como el uso simultáneo de al menos cinco fármacos con efectos sistémicos.

Características de las RAM: se utilizó la base de datos de RAM notificadas en hospitalización. Esta base de datos es recogida y registrada de forma consensuada por el equipo de Farmacia Clínica, que clasifica las RAM según algoritmos validados para valorar la causalidad, previsibilidad y gravedad de cada reacción adversa. La causalidad y las definiciones de las RAM se determinaron utilizando el Algoritmo Naranjo y los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), respectivamente9-10. La gravedad de las RAM se clasificó mediante la escala de evaluación de la gravedad de Hartwig11.

Análisis estadístico: el análisis descriptivo se realizó utilizando la media y la desviación estándar o la mediana y el rango intercuartílico, según correspondiera, para las variables continuas, y el porcentaje para las variables cualitativas. Para comparar los grupos con y sin RAM, se utilizó una prueba t o el test de Fisher. Se realizó un análisis multivariante ajustado por variables para identificar factores de riesgo de RAM relacionados con la terapia antimicrobiana. Los resultados se expresaron como odds ratio (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC95%). Los programas utilizados fueron GraphPad Prism 8.02 y MedCalc 12.2.1.

Aprobación ética: nuestro estudio cuenta con la aprobación del Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico (#1238).

Resultados

En este estudio se incluyeron 60 pacientes con al menos una RAM (8 de ellos habían sufrido más de una RAM) y 117 pacientes control. Según la clasificación de Naranjo, el 8.5% (n=5) de los pacientes presentaron una RAM definitiva o firme, el 13.3% (n=8) posible y el 78.3% (n=47) probable. El 51.6% (n=31) de los pacientes presentó una RAM leve; el 43.3% (n=26), una RAM moderada, y solo tres pacientes presentaron una RAM grave.

Los órganos o sistemas más afectados por las RAM fueron el 30% (n=18) la piel (farmacodermia y reacciones de hipersensibilidad), el 25% (n=15) el aparato digestivo y metabólico (náuseas, vómitos, alteraciones hidroelectrolíticas y elevación de las transaminasas hepáticas) y el 15% (n=15) el riñón (nefrotoxicidad).

El grupo de pacientes con RAM y el grupo de sujetos de control eran similares en cuanto a las características clínicas, salvo en lo que respecta a la edad media de los pacientes y el porcentaje de sexo femenino. Los antecedentes patológicos no mostraron diferencias significativas, excepto los antecedentes de hemodiálisis (Tabla 1).

Considerando las variables de hospitalización, la proporción de pacientes con insuficiencia renal antes de la aparición de una RAM fue significativamente mayor en los casos que en los controles.

El valor de VSG fue mayor en los pacientes casos que en los controles: 67 mm/h (51-77 mm/h) y 31 mm/h (21-56 mm/h), respectivamente (p< 0.035). La mediana del nivel de ALT fue de 54 (15-61) en los casos y de 34 (14-38) U/L en los controles (p< 0.009). Las demás variables no mostraron diferencias significativas (Tabla 2).

No hubo diferencias en los antimicrobianos prescritos con más frecuencia entre los casos y los controles. Estos fueron vancomicina (15.0% frente a 15.4%; p=0.9), colistina (11.6% frente a 12.0%; p=0.9) y anfotericina B liposomal (10.0% frente a 10.2%; p=0,9), respectivamente. La proporción de pacientes que recibieron antimicrobianos intravenosos fue mayor en los pacientes caso (90.0%, n=54) en comparación con los controles (76.9%, n=46) (p< 0.041).

El análisis multivariado de los factores de riesgo de desarrollar RAM, ajustado por edad, antecedentes de hemodiálisis, VSG y antimicrobianos intravenosos mostró que el sexo femenino y la insuficiencia renal previa a la RAM aumentaban significativamente el riesgo relativo de RAM (OR=2.11 y OR=3.77, respectivamente) (Tabla 3).

Discusión

Los factores de riesgo de ingreso hospitalario por RAM están bien caracterizados. Entre ellos se encuentran el número de medicamentos, la presencia de enfermedades concomitantes, el sexo femenino y la edad12.

Una revisión que incluyó 32 estudios observacionales mostró que la tasa global de RAM era del 3,6% en el momento del ingreso hospitalario; sin embargo, las RAM que se producían durante la hospitalización superaban el 10%13,14. Esta evidencia resalta la importancia de analizar los factores de riesgo de RAM de los pacientes durante la hospitalización.

En concordancia con otros autores, observamos, dentro de las variables demográficas, que el sexo femenino es más frecuente en el grupo de pacientes con RAM12.

Mientras que muchos estudios se centran predominantemente en poblaciones de 65 años o más, atribuyendo un elevado riesgo de RAM no prevenibles a la edad y a la presencia de múltiples comorbilidades15,16, nuestra investigación amplía su alcance incluyendo a individuos mayores de 17 años. En particular, nuestros resultados revelan una correlación significativa entre la edad y la aparición de grupos de RAM. Este enfoque matizado nos permite captar un espectro más amplio de influencias relacionadas con la edad en las RAM, más allá del enfoque tradicional centrado en la población anciana.

La presencia de insuficiencia renal antes de la aparición de una RAM demostró ser un factor de riesgo independiente. Esto es destacable porque las dosis de antimicrobianos se comprobaron y determinaron correctamente para todos los pacientes del estudio. Por lo tanto, la acumulación de fármacos en los casos de pacientes era improbable. De acuerdo con esta observación, Corsonello y cols. han señalado que la monitorización de la función renal podría disminuir el riesgo de RAM17.

Aunque nuestro estudio aporta información valiosa, es importante reconocer ciertas limitaciones. En primer lugar, el número relativamente pequeño de pacientes incluidos durante un periodo de estudio de tres años plantea la posibilidad de que se hayan producido RAM en pacientes hospitalizados que recibían antimicrobianos, pero que no se detectaron y/o no se registraron en nuestra base de datos. Además, el diseño unicéntrico del estudio subraya la necesidad de ser cautos a la hora de generalizar nuestros resultados. Es imperativo reconocer estas limitaciones para garantizar una interpretación matizada de los hallazgos y fomentar futuras investigaciones que puedan abordar estas limitaciones.

Sin embargo, esta investigación ofrece valiosas perspectivas destinadas a facilitar la identificación precoz de los pacientes susceptibles de sufrir RAM y a promover la adopción de prácticas clínicas que mejoren el pronóstico y reduzcan la estancia hospitalaria de quienes experimentan tales acontecimientos. Cabe destacar que en el análisis multivariante realizado sobre las variables estudiadas, el sexo femenino y la insuficiencia renal preexistente antes de la RAM fueron los únicos factores que mostraron independencia. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que manifiesten alguna de estas variables o ambas durante el tratamiento antimicrobiano sean especialmente monitorizados.

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Identificación de factores de riesgo de reacciones adversas a terapias antiinfecciosas en pacientes hospitalizados

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