Tabla 1.

Figura 1.

Figura 2. Algoritmo de Hipoglucemia.

Introducción

La hipoglucemia se define por la reducción en el nivel de la glucosa sanguínea capaz de inducir síntomas debido a la estimulación del sistema nervio. so autónomo o a la disfunción del sistema nervioso central.

Existe controversia sobre cuál es el nivel de glucosa sanguínea necesario para producir estos síntomas. Este valor difiere entre los individuos con diabetes mellitus (DM) y los individuos sanos. En pacientes diabéticos el valor que se toma como referencia es < 70 mg/dl y en individuos sanos los síntomas de hipoglucemia se desarrollan con concentración de glucosa plasmática promedio < 55 mg/dl1, 2, 3. Este valor se define tomando como base el umbral glucémico normal para la secreción de hormonas contrarreguladoras4.

Reportamos un caso de hipoglucemia diagnosticado en nuestro medio y revisamos la patogenia, la clínica, y el manejo de esta condición.

Caso Clínico

Paciente de 55 años, de sexo femenino que consultó para evaluación previa a cirugía ginecológica, por episodios compatibles con hipoglucemias de larga data. Negó otros antecedentes clínicos relevantes. Refirió episodios sintomáticos de hipoglucemias de ayuno que revertían con la ingesta de hidratos de carbono de aproximadamente 20 años de evolución y que consistían en síntomas adrenérgicos con sensación de hambre, sudoración, mareos, temblor además de síntomas neuroglucopénicos como letargo sin pérdida de conciencia. Al examen físico presentó peso: 85 kg talla: 1.77 IMC: 27.13 kg/m2 y TA: 110/80 mmHg sin otros datos relevantes.

El laboratorio mostró leucocitos 7900 ul, hemoglobina 13.2 g/dl, hematocrito 39%, plaquetas 309000 mm3, Na/K 142/3.7 mEq/L, Glucemia 46 mg/dl, urea 36 mg/dl, y creatinina 0.65 mg/dl.

En el contexto de internación post cirugía ginecológica, se indicó ayuno y suspensión de plan de hidratación con dextrosa para realizar test de ayuno que arrojó los siguientes resultados (ver Tabla 1). Al constatarse 50 mg/dl en glucemia capilar se realizó extracción, la paciente manifestó sensación de hambre como único síntoma de hipoglucemia. La muestra plasmática reveló los siguientes resultados: glucemia 52 mg/dl, insulinemia 9uU/ml y Péptido C 0.7ng/ml. Se interpretó como hipoglucemia hiperinsulinémica de ayuno y se solicitaron estudios de imágenes para evaluar un posible insulinoma. La RNM con técnica de difusión de gadolinio no evidenció lesión intra-pancreática. Luego se solicitó cateterismo selectivo pancreático con estimulación con calcio que mostró el siguiente patrón (ver Gráfico 1). Se interpretó el cuadro como probable insulinoma con localización en cola de páncreas y se planteó tratamiento quirúrgico que la paciente no aceptó. Como tratamiento se indicó dieta fraccionada y colaciones cada 2 horas.

Discusión

La hipoglucemia es un síndrome clínico multifactorial que tradicionalmente se diagnostica a través de la triada de Whipple4.

• Disminución anormal de los niveles de glucosa sanguínea.

• Síntomas compatibles con hipoglucemia.

• Reversión de los síntomas cuando la glucosa retorna a su valor normal.

En el estudio de la hipoglucemia, en primer término se deben dividir los pacientes diabéticos (A) de los no diabéticos (B) ya que su evaluación es diferente (ver Gráfico 2).

A. Pacientes Diabéticos

La prevención de la hipoglucemia en diabetes implica abordar la cuestión en cada contacto con el paciente, si la hipoglucemia es un problema, se deben realizar ajustes en el régimen basal, en la revisión y aplicación de los principios del tratamiento intensivo, y considerar cada uno de los factores de riesgo conocidos para la hipoglucemia, sobre todo en pacientes con hipoglucemias recurrentes inducidas por el tratamiento.

Los factores de riesgo convencionales son:

· Dosificación excesiva o inoportuna de medicamento

· Tipo incorrecto de insulina o secretagogo

· Condiciones bajo las cuales:

o La ingesta de hidratos de carbono exógenos o la producción de glucosa endógena reducida

o La utilización de glucosa está aumentada

o La sensibilidad a la insulina se encuentra aumentada

o El aclaramiento de insulina se encuentra disminuido

El compromiso de las hormonas contrarreguladoras se evidencia por el grado de deficiencia de insulina endógena, antecedentes de hipoglucemia severa, hipoglucemia asintomática, o ambos; así como antecedente reciente de hipoglucemia con ejercicio previo o al despertar.

En la práctica, la hipoglucemia en pacientes diabéticos se clasifica por sus consecuencias clínicas5.

Hipoglucemia grave: requiere para su recuperación de la ayuda de otra persona que administre los hidratos de carbono (CH), glucagón u otras medidas. Aunque no se disponga de medición de glucemia, la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la concentración normal de glucosa se considera evidencia suficiente.

Hipoglucemia documentada sintomática: los síntomas típicos de hipoglucemia son acompañados por una determinación de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl.

Hipoglucemia asintomática: determinación de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl sin síntomas acompañantes.

Hipoglucemia sintomática probable: síntomas típicos de hipoglucemia que no se acompañan de una determinación de glucosa plasmática, pero que presumiblemente están causados por una concentración de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl.

Hipoglucemia relativa: el sujeto con DM muestra los síntomas típicos de hipoglucemia, y los interpreta como indicativos de hipoglucemia, pero la concentración medida de glucosa en plasma es mayor de 70 mg/dl. Refleja el hecho de que los pacientes con mal control glucémico pueden experimentar síntomas de hipoglucemia con niveles de glucosa en plasma superiores a 70 mg/dl6.

B. Pacientes no Diabéticos

Con respecto a los pacientes no diabéticos la clasificación tradicional de hipoglucemia que dividía a los cuadros en hipoglucemias de ayuno y post prandiales dejó de utilizarse. Actualmente las podemos agrupar en dos categorías principales: pacientes enfermos o medicados y pacientes sanos4, 7.

Paciente enfermo o medicado

1- Drogas

a. Insulina o secretagogos

b. Alcohol

c. Otros

2- Enfermedades críticas

a. Insuficiencia hepática, renal o cardíaca

b. Sepsis

c. Inanición

3- Deficiencia de cortisol

4- Tumor de células no islotes

Paciente aparentemente sano

1- Hiperinsulinismo endógeno

a. Insulinoma

b. Trastornos funcionales

i. NIPHS (noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome)

ii. Hipoglucemia post bypass gástrico

iii. Hipoglucemia hiperinsulinemica autoinmune

1. Anticuerpos anti insulina

2. Anticuerpos anti receptor de insulina

2- Hipoglucemia accidental, subrepticia o maliciosa.

Fisiopatológicamente las concentraciones circulantes de glucosa en plasma se mantienen dentro de un rango relativamente estrecho por medio de un sistema complejo de controles neurales, humorales y celulares interrelacionados.

Dentro de las condiciones metabólicas comunes, el sistema nervioso central depende por completo de la glucosa plasmática y contrarresta las disminuciones en glucosa sanguínea a través de una respuesta programada.

Una vez ingeridos los alimentos aumentan los valores de insulina circulante debido a la mayor concentración de glucosa plasmática y a la acción de las incretinas. La insulina favorece el transporte de glucosa y aminoácidos al interior de la célula de distintos tejidos, principalmente muscular, adiposo y hepático, en los cuales estimula la síntesis de proteínas y enzimas que intervienen en la gluconeogénesis y la glucólisis. Inhibe la lipólisis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

Después de 4 a 6 horas de la ingesta de alimentos, el metabolismo pasa a una fase de ayuno o catabólica. El mismo se caracteriza por la disminución de los niveles de insulina e incremento de los factores contrarreguladores de la hipoglucemia. Los glucorreceptores hipotalámicos inician ciertas respuestas hormonales frente a cifras bajas de glucosa o a su caída rápida aunque no alcance los niveles hipoglucémicos. Los factores anti hipoglucémicos comienzan a actuar casi inmediatamente cuando los niveles de glucosa bajan y siguen ejerciendo su efecto hasta 8 a 12 horas más tarde. La adrenalina, noradrenalina y glucagón aumentan rápidamente, mientras que el cortisol y la hormona de crecimiento (GH) lo hacen con más lentitud.

Durante el período de ayuno se incrementa la producción de glucosa mediante la glucogenólisis y la gluconeogénesis, aportando la primera el 75% de las necesidades en las primeras 12 horas y la segunda el 25% restante.

Si el estado de ayuno persiste, la glucemia disminuye paulatinamente al igual que su utilización, y se produce el cambio hacia una economía energética a expensas de una lipólisis de triglicéridos del tejido adiposo con la formación de glicerol y ácidos grasos libres, que se transforman en el combustible principal de diversos tejidos, reduciéndose aún más la captación de glucosa por el cerebro8. También se forman los cetoácidos, acetoacetato e hidroxibutirato, cuya función es servir como energéticos sustitutivos de la glucosa en el encéfalo.

En cuanto a la contra-regulación, en situación fisiológica, la primera respuesta ante una hipoglucemia es la inhibición de la propia secreción de insulina endógena, situación que no es aplicable al paciente con DM1 y en muchos casos en la DM2. Además hay una serie de hormonas contrarreguladoras cuya acción conduce a un incremento de la concentración plasmática de glucosa: glucagón, adrenalina, hormona del crecimiento (GH) y cortisol9. Existe también una respuesta neurógena a la hipoglucemia iniciada por sensores neurales de glucosa a nivel periférico y central, mediada por diferentes neurotransmisores responsables de algunos de los síntomas neurológicos de la hipoglucemia. Los umbrales de glucemia que inician los diferentes mecanismos contrarreguladores varían10, y además se modifican por diferentes situaciones fisiopatológicas que se producen en la DM. El aumento de glucagón constituye, junto con la inhibición de la secreción de insulina, la primera línea de respuesta a la hipoglucemia; estimula la glucogenólisis y favorece indirectamente la gluconeogénesis. La secreción de adrenalina desempeña un papel secundario en la contrarregulación después del glucagón, aunque adquiere importancia cuando la secreción de glucagón es deficiente. Sus acciones incluyen la estimulación de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis hepática (y también renal), y la disminución de la utilización periférica de glucosa9. Además, inhibe directamente la secreción de insulina por la célula beta. La hipoglucemia genera además una respuesta del sistema nervioso autónomo simpático y parasimpático, que ejerce acciones contrarreguladoras directas por la acción neural a nivel periférico, limitando la secreción de insulina y estimulando la secreción de hormonas contrarreguladoras. Entre ellas se encuentran la GH y la corticotropina cuya secreción es estimulada a través del hipotálamo. El incremento de cortisol y de GH tiene un efecto hiperglucemiante que se inicia al cabo de 2-3 h, y sus acciones suponen un aumento de la producción hepática de glucosa y una disminución de su utilización a nivel periférico.

En cuanto al cuadro clínico los síntomas y signos de la hipoglucemia se agrupan en dos categorías:

· Los autonómicos causados por una actividad aumentada del sistema nervioso autónomo (SNA).

· Los neuroglucopénicos causados por una actividad reducida del sistema nervioso central (SNC).

En individuos normales el SNA se descarga cuando la glucemia disminuye aproximadamente a 70 mg %. Si la respuesta no restaura la euglucemia los síntomas suelen producirse con glucemias cercanas a 55 mg %. Los síntomas neuroglucopénicos comienzan con glucemias inferiores a 50 mg %. Dentro de los síntomas derivados de la descarga simpática se destacan: debilidad, sudoración, taquicardia, palpitaciones, temblor, nerviosismo e irritabilidad, sensación de hambre y náuseas o vómitos (raros).

Los síntomas neuroglucopénicos dependen del área cerebral afectada, siendo más sensible el neocórtex que el bulbo.

· Cortical: desorientación, somnolencia, palabras incoherentes.

· Subcortical: Actividad motriz no controlada, simpaticotonía (sudoración, taquicardia, midriasis).

· Mesencéfalo: espasmos tónicos, Babinski positivo.

· Miencefálica: Coma, respiración superficial, bradicardia, miosis, hipotermia

Los signos físicos usuales durante una hipoglucemia incluyen: taquicardia, dilatación pupilar, palidez, piel fría, signos neurológicos tales como hemiparesia, reflejo cutáneo plantar extensor, afasia transitoria, convulsiones, posturas de descerebración o decorticación y coma.

Se recomienda la evaluación y tratamiento de la hipoglucemia sólo en los pacientes que presentan tríada de Whipple y signos o síntomas coincidentes con la hipoglucemia4.

Se debe confirmar un valor bajo de glucemia al tiempo que aparezcan los síntomas y que se alivien al corregir los valores bajos de glucosa. La presencia de síntomas concurrentemente con valores normales de glucosa descarta la posibilidad de trastorno hipoglucémico. Las automediciones realizadas con reflectómetros de glucemia capilar pueden no ser totalmente fiables. Una historia de síntomas neuroglucopénicos o la presencia de glucemia por debajo de 50 mg/dl requieren posteriores estudios11.

Se recomienda revisar la historia clínica, hallazgos físicos y resultados de laboratorio en busca de datos sobre trastornos de específicos (drogas, enfermedades graves, deficiencias hormonales, tumores pancreáticos de células no islotes).

Cuando la causa del trastorno de hipoglucemia no es evidente, debe medirse la glucosa plasmática, insulina, péptido C, proinsulina y Beta – hidroxibutirato. Además concentraciones de agentes hipoglucemiantes orales, si fuera posible. Debe ser realizado en un episodio de hipoglucemia espontánea, luego de la toma de muestra se sugiere observar la respuesta de la glucosa plasmática tras la inyección iv de 1.0 mg de glucagón. También deben medirse los anticuerpos de insulina.

Estos pasos tienen por objetivo distinguir si la hipoglucemia es hiperinsulinémica o no y en el caso de serlo si ésta es endógena o exógena.

Los hallazgos de los síntomas, signos o ambos con concentraciones plasmáticas de glucosa en menos de 55 mg/dl (3.0 mmol/litro), insulina de al menos 3.0 uU/ml (18 pmol/litros), péptido C de al menos 0.6 ng/ml (0.2 nmol/litro), y proinsulina de al menos 5.0 pmol/litro documentan hiperinsulinemia endógena. Niveles de Beta- hidroxibutirato de 2.7 mmol/litro o menos y un aumento en la glucosa en plasma de al menos 25 mg/dl (1.4 mmol/l) después de glucagón iv indican hipoglucemia mediada por la insulina (o por un IGF).

Cuando no se puede observar un episodio de hipoglucemia espontánea, se debe recrear formalmente las circunstancias en que es probable desencadenar una hipoglucemia sintomática, esto es: durante una prueba de ayuno de hasta 72 hs o después de un test de comida mixta.

Protocolo sugerido para la prueba de ayuno prolongado (72 h)

Durante este tiempo el paciente sólo puede tomar bebidas sin calorías y sin cafeína.

Debe suspender todos los medicamentos que no sean esenciales.

Asegurar que el paciente esté activo durante las horas de vigilia.

Recoger muestras de glucosa en plasma, insulina, péptido C, proinsulina y beta -hidroxibutirato cada 6 h hasta que la concentración de glucosa plasmática sea menor a 60 mg/dl (3.3 mmol/litro), en ese momento la frecuencia de muestreo debe aumentarse a cada 1 a 2 horas.

Las muestras para la insulina, péptido C y proinsulina se deben enviar para el análisis sólo en aquellas en las que la concentración de glucosa plasmática sea inferior a 60 mg/dl (3.3 mmol/litro).

Terminar el ayuno cuando la glucosa en plasma sea inferior a 45 mg/dl (2.5 mmol/l) y el paciente presente síntomas y / o signos de hipoglucemia (o si han transcurrido 72 horas sin síntomas).

La decisión de terminar el ayuno antes de las 72 h no debe estar basada solo en una baja concentración de glucosa plasmática en ausencia de síntomas o signos, debido a que algunos individuos sanos, especialmente mujeres y niños, tienen niveles bajos de glucosa durante el ayuno prolongado.

Alternativamente, el ayuno se puede terminar cuando la glucosa plasmática sea inferior a 55 mg/dl (3.0 mmol/litro) sin síntomas o signos si la tríada de Whipple se documentó de manera inequívoca en una ocasión anterior.

Ladecisión de terminar el ayuno debe basarse en la glucemia medida en laboratorio, no los estimados por monitoreo capilar.

Si se considera necesario tratar con urgencia debido a síntomas graves, se debe obtener muestras antes de la administración de glucosa.

Al final del ayuno, recoger muestras de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina, beta - hidroxibutirato, y, en lo posible, medición de agentes hipoglucemiantes.A continuación se puede inyectar 1 mg de glucagón por vía intravenosa y medir en plasma glucosa 10, 20, y 30 minutos más tarde.En individuos sanos o en los que padecen hipoglucemia no mediada por insulina se obtendrá una respuesta de incremento en los niveles de glucemia inferior a 25 mg/dl, mientras que en los que padecen hipoglucemia mediada por insulina el incremento en los niveles de glucosa será de 25 mg/dl o mayor. Este incremento es debido al efecto glucogénico y anti glucogenolítico de la insulina.

Anticuerpos anti insulina deben ser medidos, pero no necesariamente durante la hipoglucemia4, 7, 11.

Protocolo sugerido para Meal Mix Test (Test de comida mixta)

Comenzar la prueba luego de un ayuno nocturno.

Utilizar una comida mixta similar a la que refiera el paciente que le ha causado síntomas (o una comida mixta fórmula comercial).

Recoger muestras de glucosa en plasma, insulina, péptido C, y la proinsulina antes de la ingestión y cada 30 minutos a través de 300 minutos después de la ingestión de la comida.

Observar al paciente para los síntomas y/o signos de hipoglucemia y pedir al paciente que lleve un registro escrito de todos los síntomas, en forma programada desde el inicio de la ingesta. Si es posible, evitar el tratamiento hasta que la prueba se ha completado.

Una concentración baja de glucosa en plasma es una condición necesaria, aunque no sea en sí misma suficiente. Por lo tanto, la prueba de comida mixta debe interpretarse sobre la base de mediciones de laboratorio, no los estimados con monitoreo de glucosa capilar.

Si se considera necesario tratar antes de 300 min a causa de síntomas graves, obtener muestras antes de la administración de los hidratos de carbono.

Se deben enviar para análisis de insulina, péptido C y proinsulinasólo aquellas muestras en que la glucosa en plasma es menor de 60 mg/dl (3.3 mmol/litro), y se debe obtener una muestra para la medición de hipoglucemiantes orales, si la tríada de Whipple se ha demostrado. En ese caso, los anticuerpos frente a la insulina también deben estar medidos, éstos son la clave diagnóstica en la hipoglucemia autoinmune.

La prueba es positiva si el paciente experimenta síntomas de neuroglucopenia con glucemias menores de 50 mg/dl. No da diagnóstico específico, sino sólo confirmación bioquímica. Todo paciente con test de comida mixta positiva también debe realizar prueba de ayuno4, 11.

En un paciente con hipoglucemia hiperinsulinémica documentada de ayuno o postprandial, sin consumo de hipoglucemiantes orales, y anticuerpos de insulina circulantes negativos, se debe realizar procedimientos para la localización de un insulinoma. Estos pueden incluir la tomografía computarizada (TAC) o la resonancia magnética (RMN), ecografía trans abdominal y endoscópica, si es necesario cateterismo pancreático con inyección de calcio9.

Estudios de imágenes negativos no excluyen la presencia de tumor, la TAC tiene una sensibilidad 70-80%, la RNM 85% y la ecografía endoscópica 90%.

La arteriografía selectiva con inyección de calcio se considera positiva si duplica o triplica la concentración de insulina en respuesta a la infusión de calcio en una o más de las arterias. La región del páncreas irrigada por esas arterias tiene células beta anormales que sugieren insulinoma e hiperplasia/nesidioblastosis11, 13.

El tratamiento depende de la causa que origina la hipoglucemia. En pacientes diabéticos en tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina el ajuste de la medicación, las medidas higienicodietéticas adecuadas y la reducción de los factores de riesgo son los puntos clave para el manejo. En los pacientes no diabéticos se debe abordar según la enfermedad desencadenante de los síntomas. Respecto al caso presentado el tratamiento médico del insulinoma incluye la ingesta frecuente de alimentos, diazóxido y análogos de somatostatina. El tratamiento quirúrgico se basa en enucleación o pancreatectomía parcial.

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Abordaje del paciente con hipoglucemia. Un caso y revisión de la literatura

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